ACP-196 (Acalabrutinib), nowy inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej, zespołu Richtera lub białaczki prolimfocytowej

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PBL/SLL, u której doszło do nawrotu lub oporności na ≥ 2 wcześniejsze terapie PBL/SLL.
2. Musi mieć mierzalną CLL/SLL zdefiniowaną jako ≥ 1 węzeł chłonny ≥ 2 cm mierzony w najdłuższej średnicy.

3. Aktywna choroba spełniająca ≥ 1 z następujących kryteriów International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 wymagających leczenia:

   1. Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości (hemoglobina < 10 g/dl) i/lub małopłytkowości (płytki krwi < 100 000/μl).
   2. Masywna (tj. ≥ 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia.
   3. Masywne węzły (tj. ≥ 10 cm w najdłuższej średnicy), postępujące lub objawowe powiększenie węzłów chłonnych.
   4. Postępująca limfocytoza ze wzrostem o > 50% w okresie 2 miesięcy lub czasem podwojenia liczby limfocytów (LDT) < 6 miesięcy. LDT można uzyskać przez ekstrapolację regresji liniowej bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) uzyskanych w odstępach 2-tygodniowych w okresie obserwacji trwającym od 2 do 3 miesięcy. U uczestników z wyjściową liczbą limfocytów < 30 X 10^9/l (30 000/μl) LDT nie powinien być stosowany jako pojedynczy parametr określający wskazanie do leczenia. Ponadto należy wykluczyć czynniki przyczyniające się do limfocytozy lub limfadenopatii inne niż PBL (np. infekcje).
   5. Niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub małopłytkowość słabo reagująca na standardowe leczenie.
   6. Objawy ogólnoustrojowe udokumentowane w karcie uczestnika z obiektywnymi pomiarami pomocniczymi, odpowiednio, zdefiniowanymi jako ≥ 1 z następujących objawów lub oznak związanych z chorobą:

   ja. Niezamierzona utrata masy ciała ≥ 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

   II. Gorączka wyższa niż 100,5°F lub 38,0°C przez 2 lub więcej tygodni przed badaniem przesiewowym bez oznak infekcji.

   iii. Nocne poty trwające > 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym bez objawów infekcji.

4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Zgoda na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas badania i przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli jest aktywna seksualnie i zdolna do rodzenia dzieci (patrz sekcja 3.7.9) na liście wysoce skutecznych metod antykoncepcji).
6. Chętny i zdolny do uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania, w tym do bezproblemowego połykania kapsułek.
7. Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz dostarczenia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody i upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników).

Kryteria włączenia do podgrup terapeutycznych

1. Leczenie Tylko nieleczeni: Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PBL/SLL, którzy wymagają leczenia zgodnie z wytycznymi National Cancer Institute (NCI) lub International Working Group i a) nie chcą otrzymywać chemioimmunoterapii lub b) mają choroby współistniejące, które wyklucza chemioimmunoterapię.
2. Tylko dla pacjentów z nietolerancją ibrutynibu: mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PBL/SLL, którzy nie tolerują ibrutynibu z powodu AE związanych z ibrutynibem.
3. Zespół Richtera/białaczka prolimfocytowa Tylko transformacja: Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat i potwierdzony biopsją chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) Transformacja Richtera lub białaczka prolimfocytowa.
4. Tylko u pacjentów z nawrotem/opornością na leczenie ibrutynibem (R/R): mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PBL/SLL, u których najlepszą odpowiedzią po 2 cyklach leczenia ibrutynibem była stabilizacja choroby lub brak odpowiedzi lub którzy początkowo zareagowali na leczenie ibrutynibem i obecnie oznaki progresji klinicznej.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ. Uczestnicy z innymi wcześniejszymi nowotworami złośliwymi, od których uczestnik był wolny od choroby przez ≥ 2 lata, mogą zostać włączeni, jeśli zostaną zatwierdzeni przez monitora medycznego.
2. Zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrażać bezpieczeństwu uczestnika, zakłócać wchłanianie lub metabolizm acalabrutynibu lub narażać wyniki badania na nadmierne ryzyko.
3. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub dowolna choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 40%.
4. Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub restrykcja żołądka i operacja bariatryczna, taka jak pomostowanie żołądka.
5. Dowolna immunoterapia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
6. W przypadku uczestników, którzy niedawno przeszli chemioterapię lub terapię eksperymentalną, pierwsza dawka badanego leku musi zostać podana po 5-krotności okresu półtrwania środka(ów).
7. Nawrót lub oporność na wcześniejszą terapię inhibitorem BTK (Uwaga: nie dotyczy Ibrutinibu R/R ani grupy Richtera).
8. Dowolna historia transformacji Richtera (Uwaga: nie dotyczy Grupy Zespołu Richtera).

10. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka. 11. Toksyczność stopnia ≥ 2 (inna niż łysienie) będąca kontynuacją wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, w tym radioterapii.

12. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub status serologiczny wskazujący na aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub jakąkolwiek niekontrolowaną aktywną infekcję ogólnoustrojową. Uczestnicy z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, którzy mają ujemny wynik antygenu powierzchniowego lub dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, przed włączeniem do badania muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatnim wynikiem testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B oraz osoby z pozytywnym wynikiem testu PCR zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczone.

13. Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA) lub immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP) zdefiniowana jako spadek hemoglobiny lub liczby płytek krwi wtórny do zniszczenia autoimmunologicznego w okresie przesiewowym lub konieczność stosowania dużych dawek steroidów (> 20 mg prednizonu na dobę lub równoważne).

14. Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

15. Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem).

16. Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.

17. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. 18. ANC < 0,75 x 10^9/L lub liczba płytek krwi < 50 x 10^9/L, chyba że szpik kostny jest zajęty.

19. bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy (GGN) (bilirubina całkowita ≤ 2,5 x GGN dozwolona u uczestników z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, która jest kontrolowana w inny sposób); i aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) > 3,0 x GGN, chyba że jest to związane z chorobą.

20. Amylaza w surowicy > 1,5 x GGN lub lipaza w surowicy > 1,5 x GGN. 21. Istotne nieprawidłowości przesiewowego elektrokardiogramu (EKG), w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu II, blok trzeciego stopnia, bradykardia stopnia 2. lub wyższego lub odstęp QTc ≥ 480 ms.

22. Stężenie sercowej troponiny I powyżej granicy normy określonej przez producenta.

23. Karmienie piersią lub ciąża. 24. Historia skazy krwotocznej (np. hemofilia, choroba von Willebranda). 25. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym. 26. Szacunkowy klirens kreatyniny < 30 ml/min, obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta [(140-Wiek) • Masa (kg)/(72 • kreatynina mg/dl); pomnóż przez 0,85 dla kobiet].

27. Obecność owrzodzenia przewodu pokarmowego rozpoznanego endoskopowo w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.