ACP-196 (Acalabrutinib), uusi brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä, kroonisen lymfosyyttisen leukemian, Richterin oireyhtymän tai prolymfosyyttisen leukemian hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18-vuotiaat miehet ja naiset, joilla on vahvistettu CLL/SLL-diagnoosi, joka on uusiutunut ≥ 2 aiemman CLL/SLL-hoidon jälkeen tai ei ollut sille resistentti.
2. Mitattavissa oleva CLL/SLL on määritelty ≥ 1 imusolmukkeeksi ≥ 2 cm mitattuna pisimmällä halkaisijalla.

3. Aktiivinen sairaus, joka täyttää vähintään yhden seuraavista kroonisen lymfosyyttisen leukemian (IWCLL) 2008 kansainvälisen työpajan hoidon vaatimista kriteereistä:

   1. Todisteet progressiivisesta luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian kehittymisenä tai pahenemisena (hemoglobiini < 10 g/dl) ja/tai trombosytopeniana (verihiutaleita < 100 000/μL).
   2. Massiivinen (eli ≥ 6 cm vasemman kylkiluun alapuolella), etenevä tai oireinen splenomegalia.
   3. Massiiviset solmut (eli ≥ 10 cm pisimmällä halkaisijalla), progressiivinen tai oireinen lymfadenopatia.
   4. Progressiivinen lymfosytoosi, jonka kasvu yli 50 % 2 kuukauden aikana tai lymfosyyttien kaksinkertaistumisaika (LDT) < 6 kuukautta. LDT voidaan saada lineaarisella regressiolla ekstrapoloimalla absoluuttiset lymfosyyttimäärät (ALC), jotka on saatu 2 viikon välein 2-3 kuukauden havaintojakson aikana. Osallistujilla, joiden veren lymfosyyttien alkuarvo on < 30 x 10^9/l (30 000/μL), LDT:tä ei tule käyttää yhtenä parametrina hoidon indikaatioiden määrittämisessä. Lisäksi muut tekijät, jotka vaikuttavat lymfosytoosiin tai lymfadenopatiaan kuin CLL (esim. infektiot), tulee sulkea pois.
   5. Autoimmuunianemia ja/tai trombosytopenia, joka reagoi huonosti tavanomaiseen hoitoon.
   6. Perustuslailliset oireet, jotka on dokumentoitu osallistujan kaavioon tukevilla objektiivisilla toimenpiteillä tarvittaessa ja jotka määritellään ≥ yhdeksi seuraavista sairauteen liittyvistä oireista tai merkeistä:

   i. Tahaton painonpudotus ≥ 10 % edellisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.

   ii. Kuume yli 100,5 °F tai 38,0 °C vähintään 2 viikkoa ennen seulontaa ilman merkkejä infektiosta.

   iii. Yöhikoilu > 1 kuukauden ajan ennen seulontaa ilman merkkejä infektiosta.

4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
5. Sopimus käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 2 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, jos olet seksuaalisesti aktiivinen ja kykenee synnyttämään tai synnyttämään lapsia (ks. kohta 3.7.9 luettelo erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä).
6. Halukas ja kykenevä osallistumaan kaikkiin tässä tutkimusprotokollassa vaadittuihin arviointeihin ja toimenpiteisiin, mukaan lukien kapseleiden nieleminen ilman vaikeuksia.
7. Kyky ymmärtää tutkimuksen tarkoitus ja riskit ja antaa allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus ja lupa käyttää suojattuja terveystietoja (kansallisten ja paikallisten osallistujien tietosuojamääräysten mukaisesti).

Hoidon alaryhmien sisällyttämiskriteerit

1. Vain naiivi hoito: 18-vuotiaat miehet ja naiset, joilla on vahvistettu CLL/SLL-diagnoosi, jotka tarvitsevat hoitoa National Cancer Instituten (NCI) tai kansainvälisen työryhmän ohjeiden mukaisesti ja a) eivät halua saada kemoimmunoterapiaa tai b) heillä on samanaikaisia ​​sairauksia, jotka estäisi kemoimmunoterapian.
2. Vain ibrutinibi-intolerantit: ≥ 18-vuotiaat miehet ja naiset, joilla on vahvistettu CLL/SLL-diagnoosi, jotka eivät siedä ibrutinibia ibrutinibiin liittyvien haittavaikutusten vuoksi.
3. Richterin oireyhtymä/prolymfosyyttinen leukemia Vain transformaatio: Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat ja biopsialla todettu diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL) Richterin transformaatio tai prolymfosyyttinen leukemiatransformaatio.
4. Vain ibrutinibi relapsoitunut/refraktaarinen (R/R): 18-vuotiaat miehet ja naiset, joilla on vahvistettu CLL/SLL-diagnoosi ja joiden paras vaste kahden ibrutinibihoitojakson jälkeen oli vakaa sairaus tai vasteen puuttuminen tai jotka alun perin reagoivat ibrutinibihoitoon ja ovat nyt saaneet kliinisen etenemisen merkkejä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolusyöpää, okasolusyöpää tai in situ kohdunkaulansyöpää. Osallistujat, joilla on muita aiempia pahanlaatuisia kasvaimia, joista osallistuja on ollut taudista vapaa ≥ 2 vuotta, voidaan ottaa mukaan, jos lääkärin valvoja on hyväksynyt sen.
2. Henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi vaarantaa osallistujan turvallisuuden, häiritä akalabrutinibin imeytymistä tai metaboliaa tai vaarantaa tutkimustulokset tarpeettoman riskin.
3. Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta, tai mikä tahansa luokan 3 tai 4 sydänsairaus New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 40 %.
4. Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus, osittainen tai täydellinen suolen tukkeuma tai mahalaukun rajoitukset ja bariatrinen leikkaus, kuten mahalaukun ohitus.
5. Mikä tahansa immunoterapia 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
6. Osallistujille, jotka ovat saaneet äskettäin kemoterapiaa tai kokeellista hoitoa, ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen on tapahduttava 5-kertaisen aineen (aineiden) puoliintumisajan jälkeen.
7. Relapsoitunut aiemman BTK-inhibiittorihoidon jälkeen tai kestänyt sille (Huomautus: Ei koske Ibrutinib R/R- tai Richterin oireyhtymäryhmää).
8. Mikä tahansa Richterin muutoksen historia (Huomautus: Ei koske Richterin syndroomaryhmää).

10. Lymfooman aiheuttama keskushermoston (CNS) osallistuminen. 11. Asteen ≥ 2 toksisuus (muu kuin hiustenlähtö), joka jatkuu aiemmasta syöpähoidosta, mukaan lukien sädehoidosta.

12. Tiedossa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai serologinen tila, joka viittaa aktiiviseen hepatiitti C-virus (HCV) tai hepatiitti B -virus (HBV) infektioon tai mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio. Hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivisten osallistujien, jotka ovat pinta-antigeeninegatiivisia tai hepatiitti C -vasta-ainepositiivisia, on saatava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen ilmoittautumista. Ne, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivisia tai hepatiitti B PCR -positiivisia, ja ne, jotka ovat hepatiitti C -PCR-positiivisia, suljetaan pois.

13. Hallitsematon autoimmuuninen hemolyyttinen anemia (AIHA) tai immuuni trombosytopeeninen purppura (ITP), joka määritellään hemoglobiini- tai verihiutaleiden määrän laskuna, joka johtuu autoimmuunivauriosta seulontajakson aikana tai suurten steroidiannosten (> 20 mg prednisonia päivittäin tai vastaava) tarve.

14. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

15. Vaatii hoitoa protonipumpun estäjillä (esim. omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, dekslansopratsoli, rabepratsoli tai pantopratsoli).

16. Vaatii antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla (esim. fenprokumonilla) 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

17. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. 18. ANC < 0,75 x 10^9/l tai verihiutaleiden määrä < 50 x 10^9/l, ellei kyseessä ole luuytimen vaikutus.

19. Kokonaisbilirubiini > 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (kokonaisbilirubiini ≤ 2,5 x ULN sallittu osallistujille, joilla on autoimmuuni hemolyyttinen anemia, joka on muuten hallinnassa); ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3,0 x ULN, ellei sairaudesta liity.

20. Seerumin amylaasi > 1,5 x ULN tai seerumin lipaasi > 1,5 x ULN. 21. Merkittävät seulontasähkökardiogrammin (EKG) poikkeavuudet, mukaan lukien 2. asteen AV-katkos tyyppi II, 3. asteen katkos, 2. asteen tai korkeampi bradykardia tai QTc ≥ 480 ms.

22. Sydämen troponiini I -tasot valmistajan ilmoittaman normaalin rajan yläpuolella.

23. Imetys tai raskaana oleva. 24. Aiempi verenvuotodiateesi (esim. hemofilia, von Willebrandin tauti). 25. Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen. 26. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min, laskettuna Cockcroftin ja Gaultin kaavalla [(140-ikä) • Massa (kg)/(72 • kreatiniini mg/dl); kerrotaan 0,85:llä, jos nainen].

27. Endoskopialla diagnosoitu maha-suolikanavan haavauma 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.