ACP-196 (Acalabrutinib), nový inhibitor Bruton tyrosinkinázy (BTK), pro léčbu chronické lymfocytární leukémie, Richterova syndromu nebo prolymfocytární leukémie

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let s potvrzenou diagnózou CLL/SLL, která relabovala nebo byla refrakterní na ≥ 2 předchozí léčby CLL/SLL.
2. Musí mít měřitelnou CLL/SLL definovanou jako ≥ 1 lymfatická uzlina ≥ 2 cm, měřeno v nejdelším průměru.

3. Aktivní onemocnění splňující ≥ 1 z následujících kritérií Mezinárodního semináře o chronické lymfocytární leukémii (IWCLL) 2008 pro nutnost léčby:

   1. Důkaz progresivního selhání dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie (hemoglobin < 10 g/dl) a/nebo trombocytopenie (trombocyty < 100 000/μl).
   2. Masivní (tj. ≥ 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie.
   3. Masivní uzliny (tj. ≥ 10 cm v nejdelším průměru), progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie.
   4. Progresivní lymfocytóza se zvýšením o > 50 % během 2 měsíců nebo s dobou zdvojení lymfocytů (LDT) < 6 měsíců. LDT lze získat lineární regresní extrapolací absolutního počtu lymfocytů (ALC) získaných v intervalech 2 týdnů po dobu pozorování 2 až 3 měsíců. U účastníků s počátečním počtem krevních lymfocytů < 30 X 10^9/l (30 000/μl) by LDT neměl být používán jako jediný parametr k definování indikace léčby. Kromě toho by měly být vyloučeny faktory přispívající k lymfocytóze nebo lymfadenopatii jiné než CLL (např. infekce).
   5. Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na standardní léčbu.
   6. Konstituční symptomy dokumentované v diagramu účastníka s podpůrnými objektivními opatřeními, podle potřeby, definované jako ≥ 1 z následujících symptomů nebo známek souvisejících s onemocněním:

   i. Neúmyslný úbytek hmotnosti ≥ 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem.

   ii. Horečky vyšší než 100,5 °F nebo 38,0 °C po dobu 2 nebo více týdnů před screeningem bez známek infekce.

   iii. Noční pocení po dobu > 1 měsíce před screeningem bez známek infekce.

4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Souhlas s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během studie a po dobu 2 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud je sexuálně aktivní a je schopen plodit nebo plodit děti (viz oddíl 3.7.9 pro seznam vysoce účinných metod antikoncepce).
6. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží.
7. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy o ochraně soukromí účastníků).

Kritéria pro zařazení do léčebných podskupin

1. Pouze naivní léčba: Muži a ženy ve věku ≥ 18 let s potvrzenou diagnózou CLL/SLL, kteří vyžadují léčbu podle pokynů National Cancer Institute (NCI) nebo Mezinárodní pracovní skupiny a a) nechtějí podstoupit chemoimunoterapii nebo b) mají komorbidity, které by vylučovala chemoimunoterapii.
2. Pouze nesnášenlivost ibrutinibu: Muži a ženy ve věku ≥ 18 let s potvrzenou diagnózou CLL/SLL, kteří netolerují ibrutinib kvůli nežádoucím účinkům souvisejícím s ibrutinibem.
3. Richterův syndrom/ Transformace pouze prolymfocytární leukémie: Muži a ženy ve věku ≥ 18 let a biopsií prokázaný difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) Richterova transformace nebo transformace prolymfocytární leukémie.
4. Pouze relabující/refrakterní ibrutinib (R/R): Muži a ženy ve věku ≥ 18 let s potvrzenou diagnózou CLL/SLL, jejichž nejlepší odpověď po 2 cyklech léčby ibrutinibem byla stabilní onemocnění nebo nereagovali na léčbu nebo kteří zpočátku reagovali na léčbu ibrutinibem a nyní mají známky klinické progrese.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí malignita, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární, spinocelulární rakoviny kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku. Účastníci s jinými předchozími malignitami, u kterých byl účastník bez onemocnění po dobu ≥ 2 let, mohou být zahrnuti, pokud to schválí lékař.
2. Život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost účastníka, narušit absorpci nebo metabolismus acalabrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
3. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 %.
4. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo restrikce žaludku a bariatrické operace, jako je žaludeční bypass.
5. Jakákoli imunoterapie během 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
6. U účastníků s nedávnou chemoterapií nebo experimentální terapií se první dávka studovaného léku musí objevit po 5násobku poločasu rozpadu látky (činidel).
7. Recidiva po předchozí léčbě inhibitorem BTK nebo na ni refrakterní (Poznámka: Nevztahuje se na Ibrutinib R/R nebo skupinu Richter's Syndrome Group).
8. Jakákoli historie Richterovy transformace (Poznámka: Netýká se skupiny Richter's Syndrome Group).

10. Postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem. 11. Toxicita ≥ 2. stupně (jiná než alopecie) pokračující po předchozí protinádorové léčbě včetně ozařování.

12. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo sérologický stav ukazující na aktivní infekci virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV) nebo jakoukoli nekontrolovanou aktivní systémovou infekci. Účastníci s pozitivními protilátkami proti hepatitidě B, kteří jsou negativní na povrchový antigen nebo kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, a ti, kteří jsou pozitivní na hepatitidu C PCR, budou vyloučeni.

13. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo imunitní trombocytopenická purpura (ITP) definovaná jako klesající hemoglobin nebo počet krevních destiček v důsledku autoimunitní destrukce během screeningového období nebo požadavek na vysoké dávky steroidů (> 20 mg prednisonu denně nebo ekvivalent).

14. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.

15. Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol).

16. Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon) do 7 dnů od první dávky studovaného léku.

17. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. 18. ANC < 0,75 x 10^9/l nebo počet krevních destiček < 50 x 10^9/l, pokud není postižena kostní dřeň.

19. Celkový bilirubin > 1,5 x horní hranice normy (ULN) (celkový bilirubin ≤ 2,5 x ULN povolený u účastníků s autoimunitní hemolytickou anémií, která je jinak kontrolována); a aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3,0 x ULN, pokud nesouvisí s onemocněním.

20. Sérová amyláza > 1,5 x ULN nebo sérová lipáza > 1,5 x ULN. 21. Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně AV blokády 2. stupně typu II, blokády 3. stupně, bradykardie 2. nebo vyššího stupně nebo QTc ≥ 480 ms.

22. Hladiny srdečního troponinu I nad limitem normálu podle specifikace výrobce.

23. Kojící nebo těhotná. 24. Krvácející diatéza v anamnéze (např. hemofilie, von Willebrandova choroba). 25. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii. 26. Odhadovaná clearance kreatininu < 30 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Cockcrofta a Gaulta [(140-věk) • Hmotnost (kg)/(72 • kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud jsou ženy].

27. Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem.