ACP-196 (Acalabrutinib), un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, el síndrome de Richter o la leucemia prolinfocítica

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad con un diagnóstico confirmado de CLL/SLL, que ha recaído o ha sido refractario a ≥ 2 tratamientos previos para CLL/SLL.
2. Debe tener CLL/SLL medible definida como ≥ 1 ganglio linfático ≥ 2 cm medido en el diámetro más largo.

3. Enfermedad activa que cumple ≥ 1 de los siguientes criterios del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 para requerir tratamiento:

   1. Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o el empeoramiento de anemia (hemoglobina < 10 g/dL) y/o trombocitopenia (plaquetas < 100 000/μL).
   2. Esplenomegalia masiva (es decir, ≥ 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática.
   3. Nódulos masivos (es decir, ≥ 10 cm en el diámetro más largo), linfadenopatía progresiva o sintomática.
   4. Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50 % en un período de 2 meses o un tiempo de duplicación de linfocitos (LDT) de < 6 meses. La LDT puede obtenerse por extrapolación de regresión lineal de recuentos absolutos de linfocitos (ALC) obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En participantes con recuentos iniciales de linfocitos en sangre de < 30 X 10^9/L (30 000/μL), la LDT no debe usarse como parámetro único para definir la indicación de tratamiento. Además, deben excluirse los factores que contribuyen a la linfocitosis oa la linfadenopatía distintos de la LLC (p. ej., infecciones).
   5. Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a la terapia estándar.
   6. Síntomas constitucionales documentados en la historia clínica del participante con medidas objetivas de apoyo, según corresponda, definidas como ≥ 1 de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:

   i. Pérdida de peso involuntaria ≥ 10 % en los 6 meses previos a la selección.

   ii. Fiebre superior a 100,5 °F o 38,0 °C durante 2 o más semanas antes de la detección sin evidencia de infección.

   iii. Sudores nocturnos durante > 1 mes antes de la selección sin evidencia de infección.

4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.
5. Acuerdo para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante 2 días después de la última dosis del fármaco del estudio si es sexualmente activa y puede tener o engendrar hijos (consulte la Sección 3.7.9). para obtener una lista de métodos anticonceptivos altamente efectivos).
6. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
7. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar la información de salud protegida (de acuerdo con las reglamentaciones nacionales y locales de privacidad de los participantes).

Criterios de inclusión para subgrupos de tratamiento

1. Solo sin tratamiento previo: Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad con diagnóstico confirmado de CLL/SLL, que requieren tratamiento según las pautas del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) o del Grupo de Trabajo Internacional y a) no desean recibir quimioinmunoterapia o b) tienen comorbilidades que excluiría la quimioinmunoterapia.
2. Intolerantes a ibrutinib únicamente: Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad con diagnóstico confirmado de CLL/SLL que no toleran ibrutinib debido a eventos adversos relacionados con ibrutinib.
3. Síndrome de Richter/Transformación de leucemia prolinfocítica únicamente: hombres y mujeres ≥ 18 años de edad y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) comprobado por biopsia Transformación de Richter o transformación de leucemia prolinfocítica.
4. Ibrutinib en recaída/refractario (R/R) únicamente: hombres y mujeres ≥ 18 años de edad con diagnóstico confirmado de CLL/SLL cuya mejor respuesta después de 2 ciclos de tratamiento con ibrutinib fue enfermedad estable o falta de respuesta o que inicialmente respondieron al tratamiento con ibrutinib y ahora tienen signos de progresión clínica.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasia maligna previa, excepto en caso de cáncer de piel de células basales, de células escamosas o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente. Los participantes con otras neoplasias malignas previas de las que el participante ha estado libre de enfermedad durante ≥ 2 años pueden incluirse si lo aprueba el monitor médico.
2. Una enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico potencialmente mortal que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del participante, interferir con la absorción o el metabolismo de acalabrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
3. Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40%.
4. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como el bypass gástrico.
5. Cualquier inmunoterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Para los participantes con quimioterapia o terapia experimental reciente, la primera dosis del fármaco del estudio debe ocurrir después de 5 veces la vida media de los agentes.
7. Recaído después de, o refractario a, la terapia previa con inhibidores de BTK (Nota: no se aplica a Ibrutinib R/R o al grupo de síndrome de Richter).
8. Cualquier antecedente de la transformación de Richter (Nota: No se aplica al Grupo del Síndrome de Richter).

10. Compromiso del sistema nervioso central (SNC) por linfoma. 11 Toxicidad de grado ≥ 2 (distinta de la alopecia) continuada por una terapia anticancerígena previa, incluida la radiación.

12. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o estado serológico que indique una infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) o cualquier infección sistémica activa no controlada. Los participantes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos que sean negativos para el antígeno de superficie o que sean positivos para los anticuerpos contra la hepatitis C deberán tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que sean positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o positivos para la PCR de la hepatitis B y aquellos que sean positivos para la PCR de la hepatitis C.

13. Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica inmune (ITP) definida como la disminución del recuento de hemoglobina o plaquetas secundaria a la destrucción autoinmune dentro del período de selección o al requerimiento de altas dosis de esteroides (> 20 mg diarios de prednisona o equivalente).

14. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

15. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol).

16. Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

17. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. 18. ANC < 0,75 x 10^9/L o recuento de plaquetas < 50 x 10^9/L a menos que haya afectación de la médula ósea.

19 Bilirrubina total > 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) (bilirrubina total ≤ 2,5 x ULN permitida en participantes con anemia hemolítica autoinmune que se controla de otra manera); y aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3,0 x LSN a menos que esté relacionado con una enfermedad.

20. Amilasa sérica > 1,5 x ULN o lipasa sérica > 1,5 x ULN. 21 Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluidos bloqueo AV de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado, bradicardia de grado 2 o superior o QTc ≥ 480 ms.

22. Niveles de troponina I cardíaca por encima del límite normal especificado por el fabricante.

23. Lactancia o embarazo. 24 Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand). 25 Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico. 26 Depuración de creatinina estimada < 30 mL/min, calculada mediante la fórmula de Cockcroft y Gault [(140-Edad) • Masa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer].

27. Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la selección.