ACP-196 (Acalabrutinib), un nuovo inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK), per il trattamento della leucemia linfocitica cronica, della sindrome di Richter o della leucemia prolinfocitica

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni con diagnosi confermata di CLL/SLL, recidivante o refrattario a ≥ 2 precedenti trattamenti per CLL/SLL.
2. Deve avere LLC/SLL misurabile definito come ≥ 1 linfonodo ≥ 2 cm misurato nel diametro più lungo.

3. Malattia attiva che soddisfa ≥ 1 dei seguenti criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 per richiedere un trattamento:

   1. Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia (emoglobina < 10 g/dL) e/o trombocitopenia (piastrine < 100.000/μL).
   2. Splenomegalia massiva (cioè ≥ 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica.
   3. Nodi massicci (cioè ≥ 10 cm nel diametro più lungo), linfoadenopatia progressiva o sintomatica.
   4. Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppiamento dei linfociti (LDT) < 6 mesi. L'LDT può essere ottenuto mediante estrapolazione di regressione lineare della conta assoluta dei linfociti (ALC) ottenuta a intervalli di 2 settimane su un periodo di osservazione da 2 a 3 mesi. Nei partecipanti con conta iniziale dei linfociti nel sangue <30 X 10^9/L (30.000/μL), LDT non deve essere utilizzato come singolo parametro per definire l'indicazione per il trattamento. Inoltre, devono essere esclusi i fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfoadenopatia diversi dalla CLL (p. es., le infezioni).
   5. Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva alla terapia standard.
   6. Sintomi costituzionali documentati nella cartella clinica del partecipante con misure oggettive di supporto, a seconda dei casi, definiti come ≥ 1 dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia:

   io. Perdita di peso non intenzionale ≥ 10% nei 6 mesi precedenti prima dello screening.

   ii. Febbre superiore a 100,5 ° F o 38,0 ° C per 2 o più settimane prima dello screening senza evidenza di infezione.

   iii. Sudorazioni notturne per > 1 mese prima dello screening senza evidenza di infezione.

4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Accordo per l'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 2 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio se sessualmente attivi e in grado di avere o generare figli (vedere Sezione 3.7.9 per un elenco di metodi contraccettivi altamente efficaci).
6. Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà.
7. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative sulla privacy dei partecipanti nazionali e locali).

Criteri di inclusione per i sottogruppi di trattamento

1. Solo naive al trattamento: uomini e donne di età ≥ 18 anni con diagnosi confermata di CLL/SLL, che richiedono un trattamento secondo le linee guida del National Cancer Institute (NCI) o dell'International Working Group e a) non vogliono ricevere chemioimmunoterapia o b) hanno comorbilità che precluderebbe la chemioimmunoterapia.
2. Solo intolleranti a ibrutinib: uomini e donne di età ≥ 18 anni con diagnosi confermata di CLL/SLL che non tollerano ibrutinib a causa di eventi avversi correlati a ibrutinib.
3. Sindrome di Richter/Leucemia prolinfocitica Solo trasformazione: uomini e donne di età ≥ 18 anni e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) dimostrato da biopsia Trasformazione di Richter o trasformazione della leucemia prolinfocitica.
4. Solo ibrutinib recidivato/refrattario (R/R): uomini e donne di età ≥ 18 anni con diagnosi confermata di CLL/SLL la cui migliore risposta dopo 2 cicli di terapia con ibrutinib era malattia stabile o non risposta o che inizialmente hanno risposto alla terapia con ibrutinib e ora hanno segni di progressione clinica.

Criteri di esclusione:

1. Tumore maligno pregresso, ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, del carcinoma cutaneo a cellule squamose o del carcinoma cervicale in situ. I partecipanti con altri tumori maligni precedenti da cui il partecipante è stato libero da malattia per ≥ 2 anni possono essere inclusi se approvati dal monitor medico.
2. Una malattia pericolosa per la vita, una condizione medica o una disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante, interferire con l'assorbimento o il metabolismo di acalabrutinib o mettere a rischio i risultati dello studio.
3. Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening, o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 40%.
4. Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico.
5. Qualsiasi immunoterapia entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
6. Per i partecipanti con recente chemioterapia o terapia sperimentale la prima dose del farmaco in studio deve avvenire dopo 5 volte l'emivita dell'agente(i).
7. Recidiva dopo, o refrattaria a, precedente terapia con inibitori BTK (Nota: non si applica a Ibrutinib R/R o al gruppo Sindrome di Richter).
8. Qualsiasi storia della trasformazione di Richter (Nota: non si applica al gruppo Sindrome di Richter).

10. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma. 11. Tossicità di grado ≥ 2 (diversa dall'alopecia) che continua da una precedente terapia antitumorale inclusa la radiazione.

12. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o stato sierologico che indica un'infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) o da virus dell'epatite B (HBV) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata. I partecipanti con anticorpi core dell'epatite B positivi che sono negativi all'antigene di superficie o che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B o PCR per l'epatite B e quelli che sono positivi alla PCR per l'epatite C.

13. Anemia emolitica autoimmune non controllata (AIHA) o porpora trombocitopenica immunitaria (ITP) definita come diminuzione dell'emoglobina o della conta piastrinica secondaria alla distruzione autoimmune durante il periodo di screening o necessità di alte dosi di steroidi (> 20 mg al giorno di prednisone al giorno o equivalente).

14.Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.

15. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo).

16. Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (ad es. fenprocumone) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.

17. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. 18. ANC < 0,75 x 10^9/L o conta piastrinica < 50 x 10^9/L a meno che non vi sia coinvolgimento del midollo osseo.

19. Bilirubina totale > 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (bilirubina totale ≤ 2,5 x ULN consentita nei partecipanti con anemia emolitica autoimmune altrimenti controllata); e aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3,0 x ULN a meno che non sia correlato alla malattia.

20. Amilasi sierica > 1,5 x ULN o lipasi sierica > 1,5 x ULN. 21. Anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) inclusi blocco AV di 2° grado di tipo II, blocco di 3° grado, bradicardia di grado 2 o superiore o QTc ≥ 480 ms.

22. Livelli di troponina I cardiaca al di sopra del limite normale specificato dal produttore.

23. Allattamento o gravidanza. 24. Storia di diatesi emorragica (p. es., emofilia, malattia di von Willebrand). 25. Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica. 26. Clearance della creatinina stimata < 30 mL/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault [(140-Età) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina].

27. Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening.