ACP-196 (Acalabrutinib), en ny Bruton Tyrosinkinas (BTK) hämmare, för behandling av kronisk lymfatisk leukemi, Richters syndrom eller prolymfocytisk leukemi

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor ≥ 18 år med en bekräftad diagnos av KLL/SLL, som har återfallit efter, eller varit refraktära mot, ≥ 2 tidigare behandlingar för KLL/SLL.
2. Måste ha mätbar CLL/SLL definierad som ≥ 1 lymfkörtel ≥ 2 cm mätt i den längsta diametern.

3. Aktiv sjukdom som uppfyller ≥ 1 av följande internationella workshop om kronisk lymfatisk leukemi (IWCLL) 2008 för att kräva behandling:

   1. Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras genom utveckling av eller försämring av anemi (hemoglobin < 10 g/dL) och/eller trombocytopeni (trombocyter < 100 000/μL).
   2. Massiv (dvs. ≥ 6 cm under den vänstra kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massiva noder (dvs ≥ 10 cm i den längsta diametern), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytos med en ökning på > 50 % under en 2-månadersperiod eller en lymfocytfördubblingstid (LDT) på < 6 månader. LDT kan erhållas genom linjär regressionsextrapolering av absoluta lymfocytantal (ALC) erhållna med 2 veckors intervall under en observationsperiod på 2 till 3 månader. Hos deltagare med initialt antal blodlymfocyter på < 30 X 10^9/L (30 000/μL), bör LDT inte användas som en enda parameter för att definiera indikation för behandling. Dessutom bör andra faktorer som bidrar till lymfocytos eller lymfadenopati än KLL (t.ex. infektioner) uteslutas.
   5. Autoimmun anemi och/eller trombocytopeni som svarar dåligt på standardterapi.
   6. Konstitutionella symtom dokumenterade i deltagarens diagram med stödjande objektiva mått, som är lämpligt, definierade som ≥ 1 av följande sjukdomsrelaterade symtom eller tecken:

   i. Oavsiktlig viktminskning ≥ 10 % under de senaste 6 månaderna före screening.

   ii. Feber högre än 100,5°F eller 38,0°C i 2 eller fler veckor före screening utan tecken på infektion.

   iii. Nattliga svettningar i > 1 månad innan screening utan tecken på infektion.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤ 2.
5. Överenskommelse om att använda högeffektiva preventivmetoder under studien och i 2 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet om det är sexuellt aktivt och kan föda eller föda barn (se avsnitt 3.7.9 för en lista över mycket effektiva preventivmetoder).
6. Vill och kan delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll inklusive att svälja kapslar utan svårighet.
7. Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och ge undertecknat och daterat informerat samtycke och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation (i enlighet med nationella och lokala deltagares integritetsbestämmelser).

Inklusionskriterier för behandlingsundergrupper

1. Endast behandlingsnaiva: Män och kvinnor ≥ 18 år med bekräftad diagnos av KLL/SLL, som kräver behandling enligt National Cancer Institute (NCI) eller International Working Groups riktlinjer och a) inte vill få kemoimmunterapi eller b) har komorbiditeter som skulle utesluta kemoimmunterapi.
2. Endast Ibrutinib intolerant: Män och kvinnor ≥ 18 år med bekräftad diagnos av KLL/SLL som inte tolererar ibrutinib på grund av ibrutinib-relaterade biverkningar.
3. Richters syndrom/prolymfocytisk leukemitransformation endast: Män och kvinnor ≥ 18 år och biopsibeprövad diffust storcellslymfom (DLBCL) Richters transformation eller prolymfocytisk leukemitransformation.
4. Endast ibrutinib återfall/refraktär (R/R): Män och kvinnor ≥ 18 år med bekräftad diagnos av KLL/SLL vars bästa svar efter 2 cykler av ibrutinibbehandling var stabil sjukdom eller utebliven respons eller som initialt svarat på ibrutinibbehandling och nu har tecken på klinisk progression.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare malignitet, förutom adekvat behandlad basalcell, skivepitelcancer eller in situ livmoderhalscancer. Deltagare med andra tidigare maligniteter från vilka deltagaren har varit sjukdomsfri i ≥ 2 år kan inkluderas om det godkänns av den medicinska monitorn.
2. En livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra deltagarens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av acalabrutinib eller sätta studieresultaten i onödig risk.
3. Signifikant hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification, eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %.
4. Malabsorptionssyndrom, sjukdom som avsevärt påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av mage eller tunntarm, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom, partiell eller fullständig tarmobstruktion eller magrestriktioner och bariatrisk kirurgi, såsom gastric bypass.
5. All immunterapi inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
6. För deltagare som nyligen fått kemoterapi eller experimentell terapi måste den första dosen av studieläkemedlet ske efter 5 gånger halveringstiden för medlet/medlen.
7. Återfall efter, eller refraktär mot, tidigare behandling med BTK-hämmare (Obs: Gäller inte Ibrutinib R/R eller Richters Syndrome Group).
8. Någon historia av Richters transformation (Obs: Gäller inte Richters Syndrome Group).

10. Inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av lymfom. 11. Grad ≥ 2 toxicitet (annan än alopeci) som fortsätter från tidigare anticancerterapi inklusive strålning.

12. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller serologisk status som indikerar aktivt hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV)-infektion eller någon okontrollerad aktiv systemisk infektion. Deltagare med hepatit B-kärnantikroppspositiva som är ytantigennegativa eller som är hepatit C-antikroppspositiva måste ha ett negativt resultat av polymeraskedjereaktion (PCR) innan registrering. De som är hepatit B-ytantigenpositiva eller hepatit B PCR-positiva och de som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas.

13. Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller immun trombocytopen purpura (ITP) definierad som sjunkande hemoglobin- eller trombocytantal sekundärt till autoimmun förstörelse inom screeningsperioden eller krav på höga doser av steroider (> 20 mg dagligen prednison dagligen eller motsvarande).

14. Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet.

15. Kräver behandling med protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol).

16. Kräver antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister (t.ex. fenprokumon) inom 7 dagar efter första dosen av studieläkemedlet.

17. Större operation inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. 18. ANC < 0,75 x 10^9/L eller trombocytantal < 50 x 10^9/L såvida det inte finns benmärgspåverkan.

19. Totalt bilirubin > 1,5 x övre normalgräns (ULN) (totalt bilirubin ≤ 2,5 x ULN tillåtet hos deltagare med autoimmun hemolytisk anemi som annars är kontrollerad); och aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 3,0 x ULN om inte sjukdomsrelaterad.

20. Serumamylas > 1,5 x ULN eller serumlipas > 1,5 x ULN. 21. Signifikanta avvikelser från screeningelektrokardiogram (EKG) inklusive 2:a gradens AV-block typ II, 3:e gradens block, grad 2 eller högre bradykardi eller QTc ≥ 480 ms.

22. Hjärttroponin I-nivåer över normalgränsen enligt tillverkaren.

23. Amning eller gravid. 24. Historik av blödande diates (t.ex. blödarsjuka, von Willebrands sjukdom). 25. Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning. 26. Uppskattat kreatininclearance på < 30 ml/min, beräknat med formeln Cockcroft och Gault [(140-ålder) • Massa (kg)/(72 • kreatinin mg/dL); multiplicera med 0,85 om hona].

27. Förekomst av ett magsår diagnostiserat med endoskopi inom 3 månader före screening.