ACP-196 (Acalabrutinib), en ny Bruton Tyrosinkinase (BTK) hæmmer, til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi, Richters syndrom eller prolymfocytisk leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder ≥ 18 år med en bekræftet diagnose af CLL/SLL, som er vendt tilbage efter eller været refraktære over for ≥ 2 tidligere behandlinger for CLL/SLL.
2. Skal have målbar CLL/SLL defineret som ≥ 1 lymfeknude ≥ 2 cm målt i den længste diameter.

3. Aktiv sygdom opfylder ≥ 1 af følgende internationale workshop om kronisk lymfatisk leukæmi (IWCLL) 2008-kriterier for behandlingskrævende:

   1. Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi (hæmoglobin < 10 g/dL) og/eller trombocytopeni (blodplader < 100.000/μL).
   2. Massiv (dvs. ≥ 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massive noder (dvs. ≥ 10 cm i den længste diameter), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytose med en stigning på > 50 % over en 2-måneders periode eller en lymfocytfordoblingstid (LDT) på < 6 måneder. LDT kan opnås ved lineær regressionsekstrapolation af absolut lymfocyttal (ALC) opnået med intervaller på 2 uger over en observationsperiode på 2 til 3 måneder. Hos deltagere med initialt blodlymfocyttal på < 30 X 10^9/L (30.000/μL), bør LDT ikke anvendes som en enkelt parameter til at definere indikation for behandling. Derudover bør faktorer, der bidrager til lymfocytose eller lymfadenopati bortset fra CLL (f.eks. infektioner), udelukkes.
   5. Autoimmun anæmi og/eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på standardbehandling.
   6. Konstitutionelle symptomer dokumenteret i deltagerens diagram med understøttende objektive mål, efter behov, defineret som ≥ 1 af følgende sygdomsrelaterede symptomer eller tegn:

   jeg. Utilsigtet vægttab ≥ 10 % inden for de seneste 6 måneder før screening.

   ii. Feber højere end 100,5°F eller 38,0°C i 2 eller flere uger før screening uden tegn på infektion.

   iii. Nattesved i > 1 måned før screening uden tegn på infektion.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2.
5. Aftale om at bruge højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i 2 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis seksuelt aktiv og i stand til at føde eller avle børn (se afsnit 3.7.9 for en liste over yderst effektive præventionsmetoder).
6. Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol, herunder at sluge kapsler uden besvær.
7. Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale regler om privatliv for deltagere).

Inklusionskriterier for behandlingsundergrupper

1. Kun behandlingsnaive: Mænd og kvinder ≥ 18 år med bekræftet diagnose af CLL/SLL, som kræver behandling i henhold til National Cancer Institute (NCI) eller International Working Groups retningslinjer og a) ikke ønsker at modtage kemoimmunterapi eller b) har komorbiditeter, der ville udelukke kemoimmunterapi.
2. Kun Ibrutinib intolerant: Mænd og kvinder ≥ 18 år med bekræftet diagnose af CLL/SLL, som ikke tolererer ibrutinib på grund af ibrutinib-relaterede bivirkninger.
3. Richters syndrom/prolymfocytisk leukæmi Transformation kun: Mænd og kvinder ≥ 18 år og biopsi-påvist diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) Richters transformation eller prolymfocytisk leukæmi transformation.
4. Kun Ibrutinib recidiverende/refraktær (R/R): Mænd og kvinder ≥ 18 år med bekræftet diagnose af CLL/SLL, hvis bedste respons efter 2 cyklusser med ibrutinib-behandling var stabil sygdom eller manglende respons, eller som oprindeligt reagerede på ibrutinib-behandling og nu har tegn på klinisk progression.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle, pladecellehudkræft eller in situ livmoderhalskræft. Deltagere med andre tidligere maligne sygdomme, hvor deltageren har været sygdomsfri i ≥ 2 år, kan inkluderes, hvis det er godkendt af den medicinske monitor.
2. En livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter investigatorens mening kunne kompromittere deltagerens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​acalabrutinib eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.
3. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %.
4. Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen eller resektion af mave eller tyndtarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller gastriske restriktioner og bariatrisk kirurgi, såsom gastrisk bypass.
5. Enhver immunterapi inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. For deltagere med nylig kemoterapi eller eksperimentel terapi skal den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtræde efter 5 gange halveringstiden for midlet/midlerne.
7. Tilbagefald efter eller refraktær over for tidligere BTK-hæmmerbehandling (Bemærk: Gælder ikke Ibrutinib R/R eller Richters Syndrome Group).
8. Enhver historie om Richters transformation (Bemærk: Gælder ikke Richters Syndrome Group).

10. Centralnervesystemet (CNS) involvering af lymfom. 11. Grad ≥ 2 toksicitet (bortset fra alopeci), der fortsætter fra tidligere kræftbehandling inklusive stråling.

12. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller serologisk status, der indikerer aktiv hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) infektion eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion. Deltagere med hepatitis B-kerne-antistof-positive, som er overfladeantigen-negative, eller som er hepatitis C-antistof-positive, skal have et negativt resultat af polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. De, der er hepatitis B-overfladeantigenpositive eller hepatitis B PCR-positive, og dem, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket.

13. Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller immun trombocytopenisk purpura (ITP) defineret som faldende hæmoglobin eller blodpladetal sekundært til autoimmun ødelæggelse inden for screeningsperioden eller krav om høje doser af steroider (> 20 mg dagligt prednison dagligt eller tilsvarende).

14. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

15. Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol).

16. Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon) inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.

17. Større operation inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet. 18. ANC < 0,75 x 10^9/L eller blodpladetal < 50 x 10^9/L, medmindre der er knoglemarvspåvirkning.

19. Total bilirubin > 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (total bilirubin ≤ 2,5 x ULN tilladt hos deltagere med autoimmun hæmolytisk anæmi, der ellers er kontrolleret); og aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 3,0 x ULN, medmindre sygdomsrelateret.

20. Serumamylase > 1,5 x ULN eller serumlipase > 1,5 x ULN. 21. Signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive 2. grads AV-blok type II, 3. grads blok, grad 2 eller højere bradykardi eller QTc ≥ 480 ms.

22. Hjertetroponin I-niveauer over normalgrænsen som specificeret af producenten.

23. Amning eller gravid. 24. Anamnese med blødende diatese (f.eks. hæmofili, von Willebrands sygdom). 25. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg. 26. Estimeret kreatininclearance på < 30 ml/min, beregnet ved hjælp af formlen for Cockcroft og Gault [(140-alder) • Masse (kg)/(72 • kreatinin mg/dL); gange med 0,85 hvis hun er].

27. Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før screening.