ACP-196 (Acalabrutinib), en ny Bruton Tyrosin Kinase (BTK) hemmer, for behandling av kronisk lymfatisk leukemi, Richters syndrom eller prolymfocytisk leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner ≥ 18 år med bekreftet diagnose av KLL/SLL, som har fått tilbakefall etter, eller vært refraktære mot, ≥ 2 tidligere behandlinger for KLL/SLL.
2. Må ha målbar CLL/SLL definert som ≥ 1 lymfeknute ≥ 2 cm målt i lengste diameter.

3. Aktiv sykdom som oppfyller ≥ 1 av følgende International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukemia (IWCLL) 2008 kriterier for behandlingsbehov:

   1. Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av eller forverring av anemi (hemoglobin < 10 g/dL) og/eller trombocytopeni (blodplater < 100 000/μL).
   2. Massiv (dvs. ≥ 6 cm under venstre costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massive noder (dvs. ≥ 10 cm i den lengste diameteren), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytose med en økning på > 50 % over en 2-måneders periode eller en lymfocyttdoblingstid (LDT) på < 6 måneder. LDT kan oppnås ved lineær regresjonsekstrapolering av absolutt lymfocyttall (ALC) oppnådd med intervaller på 2 uker over en observasjonsperiode på 2 til 3 måneder. Hos deltakere med initialt antall blodlymfocytter på < 30 X 10^9/L (30 000/μL), bør ikke LDT brukes som en enkelt parameter for å definere indikasjon for behandling. I tillegg bør andre faktorer som bidrar til lymfocytose eller lymfadenopati enn KLL (f.eks. infeksjoner) utelukkes.
   5. Autoimmun anemi og/eller trombocytopeni som reagerer dårlig på standardbehandling.
   6. Konstitusjonelle symptomer dokumentert i deltakerens diagram med støttende objektive tiltak, etter behov, definert som ≥ 1 av følgende sykdomsrelaterte symptomer eller tegn:

   Jeg. Utilsiktet vekttap ≥ 10 % i løpet av de siste 6 månedene før screening.

   ii. Feber høyere enn 100,5 °F eller 38,0 °C i 2 eller flere uker før screening uten tegn på infeksjon.

   iii. Nattesvette i > 1 måned før screening uten tegn på infeksjon.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2.
5. Enighet om å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og i 2 dager etter siste dose av studiemedikamentet dersom seksuelt aktiv og i stand til å føde eller føde barn (se avsnitt 3.7.9 for liste over svært effektive prevensjonsmetoder).
6. Villig og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne studieprotokollen inkludert å svelge kapsler uten problemer.
7. Evne til å forstå formålet og risikoene ved studien og gi signert og datert informert samtykke og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon (i samsvar med nasjonale og lokale deltakeres personvernforskrifter).

Inklusjonskriterier for behandlingsundergrupper

1. Kun behandlingsnaive: Menn og kvinner ≥ 18 år med bekreftet diagnose av CLL/SLL, som krever behandling i henhold til National Cancer Institute (NCI) eller International Working Groups retningslinjer og a) ikke ønsker å motta kjemoimmunterapi eller b) har komorbiditeter som vil utelukke kjemoimmunterapi.
2. Kun ibrutinib intolerant: Menn og kvinner ≥ 18 år med bekreftet diagnose av CLL/SLL som ikke tolererer ibrutinib på grunn av ibrutinib-relaterte bivirkninger.
3. Richters syndrom/prolymfocytisk leukemi Transformasjon kun: Menn og kvinner ≥ 18 år og biopsi påvist diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) Richters transformasjon eller prolymfocytisk leukemitransformasjon.
4. Kun ibrutinib residiverende/refraktær (R/R): Menn og kvinner ≥ 18 år med bekreftet diagnose av CLL/SLL hvis beste respons etter 2 sykluser med ibrutinib-behandling var stabil sykdom eller manglende respons, eller som opprinnelig responderte på ibrutinib-behandling og nå har tegn på klinisk progresjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle, plateepitelkreft eller in situ livmorhalskreft. Deltakere med andre tidligere maligniteter som deltakeren har vært sykdomsfri fra i ≥ 2 år, kan inkluderes dersom det er godkjent av medisinsk monitor.
2. En livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere deltakerens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av acalabrutinib, eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
3. Betydelig kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 40 %.
4. Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller gastriske restriksjoner og bariatrisk kirurgi, som gastrisk bypass.
5. Eventuell immunterapi innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
6. For deltakere som nylig har fått kjemoterapi eller eksperimentell terapi, må den første dosen av studiemedikamentet skje etter 5 ganger halveringstiden til midlet/midlene.
7. Tilbakefall etter, eller refraktær overfor, tidligere BTK-hemmerbehandling (Merk: Gjelder ikke Ibrutinib R/R eller Richters Syndrome Group).
8. Enhver historie om Richters transformasjon (Merk: Gjelder ikke Richters Syndrome Group).

10. Sentralnervesystemet (CNS) involvering av lymfom. 11. Grad ≥ 2 toksisitet (annet enn alopecia) som fortsetter fra tidligere kreftbehandling inkludert stråling.

12. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller serologisk status som indikerer aktiv hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) infeksjon eller enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon. Deltakere med hepatitt B-kjerne-antistoff-positive som er overflateantigen-negative eller som er hepatitt C-antistoff-positive, må ha et negativt resultat for polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering. De som er hepatitt B overflateantigenpositive eller hepatitt B PCR positive og de som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert.

13. Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller immun trombocytopenisk purpura (ITP) definert som synkende hemoglobin- eller blodplateantall sekundært til autoimmun ødeleggelse innen screeningsperioden eller behov for høye doser av steroider (> 20 mg daglig prednison daglig eller tilsvarende).

14. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet.

15. Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol).

16. Krever antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. fenprokumon) innen 7 dager etter første dose av studiemedikamentet.

17. Større operasjon innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet. 18. ANC < 0,75 x 10^9/L eller blodplateantall < 50 x 10^9/L med mindre det er benmargspåvirkning.

19. Total bilirubin > 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (total bilirubin ≤ 2,5 x ULN tillatt hos deltakere med autoimmun hemolytisk anemi som ellers er kontrollert); og aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 3,0 x ULN med mindre sykdomsrelatert.

20. Serumamylase > 1,5 x ULN eller serumlipase > 1,5 x ULN. 21. Signifikante avvik fra screening-elektrokardiogram (EKG) inkludert 2. grads AV-blokk type II, 3. grads blokkering, grad 2 eller høyere bradykardi eller QTc ≥ 480 ms.

22. Hjertetroponin I-nivåer over normalgrensen som spesifisert av produsenten.

23. Amming eller gravid. 24. Anamnese med blødende diatese (f.eks. hemofili, von Willebrands sykdom). 25. Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie. 26. Estimert kreatininclearance på < 30 ml/min, beregnet ved hjelp av formelen til Cockcroft og Gault [(140-alder) • Masse (kg)/(72 • kreatinin mg/dL); multipliser med 0,85 hvis kvinne].

27. Tilstedeværelse av et gastrointestinalt sår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før screening.