ACP-196 (Acalabrutinib), een nieuwe Bruton-tyrosinekinase (BTK)-remmer, voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie, het syndroom van Richter of prolymfatische leukemie

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar met een bevestigde diagnose van CLL/SLL, die een recidief hebben gehad na, of refractair waren voor, ≥ 2 eerdere behandelingen voor CLL/SLL.
2. Moet meetbare CLL/SLL hebben, gedefinieerd als ≥ 1 lymfeklier ≥ 2 cm gemeten in de langste diameter.

3. Actieve ziekte die voldoet aan ≥ 1 van de volgende internationale workshop over chronische lymfatische leukemie (IWCLL) 2008-criteria voor behandeling:

   1. Bewijs van progressief beenmergfalen, zoals blijkt uit de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede (hemoglobine < 10 g/dl) en/of trombocytopenie (bloedplaatjes < 100.000/μl).
   2. Massieve (d.w.z. ≥ 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie.
   3. Massieve knooppunten (d.w.z. ≥ 10 cm in de langste diameter), progressieve of symptomatische lymfadenopathie.
   4. Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% over een periode van 2 maanden of een lymfocytenverdubbelingstijd (LDT) van < 6 maanden. De LDT kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie van het absolute aantal lymfocyten (ALC), verkregen met tussenpozen van 2 weken gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden. Bij deelnemers met aanvankelijke aantallen bloedlymfocyten van < 30 x 10^9/l (30.000/μl) mag LDT niet worden gebruikt als een enkele parameter om de indicatie voor behandeling te bepalen. Bovendien moeten andere factoren dan CLL die bijdragen aan lymfocytose of lymfadenopathie (bijv. infecties) worden uitgesloten.
   5. Auto-immuunanemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op standaardtherapie.
   6. Constitutionele symptomen gedocumenteerd in het dossier van de deelnemer met ondersteunende objectieve maatstaven, waar van toepassing, gedefinieerd als ≥ 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen:

   i. Onbedoeld gewichtsverlies ≥ 10% in de afgelopen 6 maanden vóór screening.

   ii. Koorts hoger dan 100,5 ° F of 38,0 ° C gedurende 2 of meer weken vóór screening zonder bewijs van infectie.

   iii. Nachtelijk zweten gedurende > 1 maand vóór screening zonder bewijs van infectie.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 2.
5. Overeenstemming om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 2 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, indien seksueel actief en in staat om kinderen te baren of te verwekken (zie paragraaf 3.7.9 voor een lijst met zeer effectieve anticonceptiemethoden).
6. Bereid en in staat om zonder problemen deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit onderzoeksprotocol, inclusief het slikken van capsules.
7. Mogelijkheid om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregels voor deelnemers).

Inclusiecriteria voor behandelingssubgroepen

1. Alleen behandelingsnaïef: mannen en vrouwen ≥ 18 jaar met bevestigde diagnose van CLL/SLL, die behandeling nodig hebben volgens de richtlijnen van het National Cancer Institute (NCI) of de International Working Group en a) geen chemo-immunotherapie willen ontvangen of b) comorbiditeiten hebben die zou chemo-immunotherapie onmogelijk maken.
2. Alleen ibrutinib-intolerantie: Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar met bevestigde diagnose van CLL/SLL die ibrutinib niet verdragen vanwege ibrutinib-gerelateerde bijwerkingen.
3. Syndroom van Richter/prolymfocytische leukemie alleen transformatie: Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar en biopsie bewezen diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) Transformatie van Richter of transformatie van prolymfocytische leukemie.
4. Alleen recidief/refractair (R/R) ibrutinib: Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar met bevestigde diagnose van CLL/SLL bij wie de beste respons na 2 kuren ibrutinib-therapie stabiele ziekte of non-respons was of die aanvankelijk reageerden op ibrutinib-therapie en nu tekenen van klinische progressie.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcelcarcinoom, plaveiselcelkanker of in situ baarmoederhalskanker. Deelnemers met andere eerdere maligniteiten waarvan de deelnemer ≥ 2 jaar ziektevrij is, kunnen worden opgenomen indien goedgekeurd door de medische monitor.
2. Een levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van acalabrutinib kan verstoren of de onderzoeksresultaten onnodig in gevaar kan brengen.
3. Significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 40%.
4. Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie significant aantast, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmaandoening, gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of maagbeperking en bariatrische chirurgie, zoals maagbypass.
5. Elke immunotherapie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Voor deelnemers met recente chemotherapie of experimentele therapie moet de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel plaatsvinden na 5 keer de halfwaardetijd van het middel (de middelen).
7. Recidiverend na, of ongevoelig voor, eerdere behandeling met BTK-remmers (Opmerking: niet van toepassing op Ibrutinib R/R of de groep met het syndroom van Richter).
8. Elke geschiedenis van de transformatie van Richter (Opmerking: niet van toepassing op de groep met het syndroom van Richter).

10. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom. 11. Graad ≥ 2 toxiciteit (anders dan alopecia) voortzetting van eerdere antikankertherapie inclusief bestraling.

12. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of serologische status die wijst op een actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of het hepatitis B-virus (HBV) of een ongecontroleerde actieve systemische infectie. Deelnemers met hepatitis B-kernantilichaampositief die oppervlakteantigeennegatief zijn of die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze zich inschrijven. Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief of hepatitis B PCR-positief zijn en degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten.

13. Ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) of immuuntrombocytopenische purpura (ITP), gedefinieerd als afnemend hemoglobine- of aantal bloedplaatjes secundair aan auto-immuunvernietiging binnen de screeningperiode of behoefte aan hoge doses steroïden (> 20 mg per dag prednison per dag of equivalent).

14. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

15. Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol).

16. Vereist antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bijv. fenprocoumon) binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

17. Grote operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. 18. ANC < 0,75 x 10^9/L of aantal bloedplaatjes < 50 x 10^9/L tenzij er sprake is van betrokkenheid van het beenmerg.

19. Totaal bilirubine > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (totaal bilirubine ≤ 2,5 x ULN toegestaan ​​bij deelnemers met auto-immune hemolytische anemie die anderszins onder controle is); en aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3,0 x ULN tenzij ziektegerelateerd.

20. Serumamylase > 1,5 x ULN of serumlipase > 1,5 x ULN. 21. Significante afwijkingen op het screeningselektrocardiogram (ECG), waaronder 2e graads AV-blok type II, 3e graads blok, graad 2 of hoger bradycardie, of QTc ≥ 480 ms.

22. Cardiale troponine I-spiegels boven de normale grens zoals gespecificeerd door de fabrikant.

23. Borstvoeding of zwanger. 24. Geschiedenis van bloedingsdiathese (bijv. Hemofilie, ziekte van von Willebrand). 25. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek. 26. Geschatte creatinineklaring van < 30 ml/min, berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault [(140-leeftijd) • massa (kg)/(72 • creatinine mg/dl); vermenigvuldig met 0,85 indien vrouwelijk].

27. Aanwezigheid van een gastro-intestinale zweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden voor screening.