ACP-196 (Acalabrutinib), ein neuartiger Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, zur Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie, Richter-Syndrom oder proolymphozytischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre mit einer bestätigten CLL/SLL-Diagnose, die nach ≥ 2 vorangegangenen CLL/SLL-Behandlungen rezidiviert oder refraktär waren.
2. Muss eine messbare CLL / SLL haben, definiert als ≥ 1 Lymphknoten ≥ 2 cm, gemessen am längsten Durchmesser.

3. Aktive Krankheit, die ≥ 1 der folgenden Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 für eine Behandlungsbedürftigkeit erfüllt:

   1. Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchen < 100.000/μl).
   2. Massive (d. h. ≥ 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie.
   3. Massive Knoten (d. h. ≥ 10 cm im längsten Durchmesser), progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.
   4. Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) von < 6 Monaten. Die LDT kann durch lineare Regressionsextrapolation der absoluten Lymphozytenzahlen (ALC) erhalten werden, die in Intervallen von 2 Wochen über einen Beobachtungszeitraum von 2 bis 3 Monaten erhalten wurden. Bei Teilnehmern mit anfänglichen Lymphozytenzahlen im Blut von < 30 x 10^9/l (30.000/μl) sollte LDT nicht als einzelner Parameter zur Bestimmung der Behandlungsindikation verwendet werden. Darüber hinaus sollten andere Faktoren als CLL (z. B. Infektionen), die zur Lymphozytose oder Lymphadenopathie beitragen, ausgeschlossen werden.
   5. Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die auf eine Standardtherapie schlecht anspricht.
   6. Konstitutionelle Symptome, dokumentiert in der Akte des Teilnehmers mit gegebenenfalls unterstützenden objektiven Maßnahmen, definiert als ≥ 1 der folgenden krankheitsbedingten Symptome oder Anzeichen:

   ich. Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10 % innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening.

   ii. Fieber höher als 100,5 °F oder 38,0 °C für 2 oder mehr Wochen vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion.

   iii. Nachtschweiß für > 1 Monat vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion.

4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.
5. Zustimmung zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden während der Studie und für 2 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, wenn Sie sexuell aktiv sind und Kinder gebären oder zeugen können (siehe Abschnitt 3.7.9 Liste hochwirksamer Verhütungsmethoden).
6. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln.
7. Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen der Teilnehmer) bereitzustellen.

Einschlusskriterien für Behandlungsuntergruppen

1. Nur behandlungsnaiv: Männer und Frauen ≥ 18 Jahre mit bestätigter CLL/SLL-Diagnose, die gemäß den Richtlinien des National Cancer Institute (NCI) oder der International Working Group behandelt werden müssen und a) keine Chemoimmuntherapie erhalten möchten oder b) Begleiterkrankungen haben würde eine Chemoimmuntherapie ausschließen.
2. Nur bei Ibrutinib-Intoleranz: Männer und Frauen ≥ 18 Jahre mit bestätigter CLL/SLL-Diagnose, die Ibrutinib aufgrund von Ibrutinib-bedingten UE nicht vertragen.
3. Nur Richter-Syndrom/Prolymphozytäre Leukämie-Transformation: Männer und Frauen ≥ 18 Jahre und durch Biopsie nachgewiesenes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) Richter-Transformation oder prolymphozytäre Leukämie-Transformation.
4. Nur Ibrutinib rezidiviert/refraktär (R/R): Männer und Frauen ≥ 18 Jahre mit bestätigter CLL/SLL-Diagnose, deren bestes Ansprechen nach 2 Zyklen Ibrutinib-Therapie eine stabile Erkrankung oder Nichtansprechen war oder die anfänglich auf die Ibrutinib-Therapie angesprochen haben und jetzt haben Anzeichen einer klinischen Progression.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Malignität, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell-, Plattenepithel-Hautkrebs oder In-situ-Zervixkrebs. Teilnehmer mit anderen früheren Malignomen, von denen der Teilnehmer seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei ist, können aufgenommen werden, wenn dies vom medizinischen Monitor genehmigt wurde.
2. Eine lebensbedrohliche Krankheit, ein medizinischer Zustand oder eine Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Acalabrutinib beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten.
3. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %.
4. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Einschränkungen des Magens und bariatrische Chirurgie, wie Magenbypass.
5. Jede Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Bei Teilnehmern mit kürzlich erfolgter Chemotherapie oder experimenteller Therapie muss die erste Dosis des Studienmedikaments nach der 5-fachen Halbwertszeit des/der Wirkstoffs/e erfolgen.
7. Rückfall nach oder refraktär gegenüber einer vorherigen BTK-Hemmer-Therapie (Hinweis: Gilt nicht für Ibrutinib R/R oder Richter-Syndrom-Gruppe).
8. Jede Vorgeschichte von Richters Transformation (Hinweis: Gilt nicht für die Richter-Syndrom-Gruppe).

10. Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch ein Lymphom. 11. Toxizität Grad ≥ 2 (außer Alopezie), die von einer vorherigen Krebstherapie, einschließlich Bestrahlung, fortgeführt wird.

12. Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder serologischer Status, der auf eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV) oder eine unkontrollierte aktive systemische Infektion hinweist. Teilnehmer mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper, die Oberflächenantigen-negativ oder Hepatitis-C-Antikörper-positiv sind, müssen vor der Einschreibung ein negatives Polymerase-Kettenreaktionsergebnis (PCR) haben. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, und diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

13. Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder immunthrombozytopenische Purpura (ITP), definiert als Abnahme der Hämoglobin- oder Thrombozytenzahl infolge der Autoimmunzerstörung innerhalb des Screening-Zeitraums oder Bedarf an hohen Dosen von Steroiden (> 20 mg täglich Prednison täglich oder Äquivalent).

14. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranialer Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

15. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol).

16. Erfordert eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.

17. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. 18. ANC < 0,75 x 10^9/l oder Thrombozytenzahl < 50 x 10^9/l, es sei denn, es liegt eine Beteiligung des Knochenmarks vor.

19. Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Gesamtbilirubin ≤ 2,5 x ULN zulässig bei Teilnehmern mit anderweitig kontrollierter autoimmuner hämolytischer Anämie); und Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3,0 x ULN, sofern nicht krankheitsbedingt.

20. Serumamylase > 1,5 x ULN oder Serumlipase > 1,5 x ULN. 21. Signifikante Anomalien des Screening-Elektrokardiogramms (EKG), einschließlich AV-Block 2. Grades Typ II, Block 3. Grades, Bradykardie Grad 2 oder höher oder QTc ≥ 480 ms.

22. Kardialer Troponin-I-Spiegel über der vom Hersteller angegebenen Grenze des Normalbereichs.

23. Stillen oder schwanger. 24. Blutungsdiathese in der Anamnese (z. B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit). 25. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie. 26. Geschätzte Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault [(140-Alter) • Masse (kg)/(72 • Kreatinin mg/dL); mit 0,85 multiplizieren, falls weiblich].

27. Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.