ACP-196 (Acalabrutinib), um novo inibidor de tirosina quinase Bruton (BTK), para tratamento de leucemia linfocítica crônica, síndrome de Richter ou leucemia prolinfocítica

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade com diagnóstico confirmado de LLC/SLL, que recidivou ou foi refratário a ≥ 2 tratamentos anteriores para LLC/SLL.
2. Deve ter CLL/SLL mensurável definido como ≥ 1 linfonodo ≥ 2 cm medido no diâmetro mais longo.

3. Doença ativa atendendo ≥ 1 dos seguintes critérios do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 para requerer tratamento:

   1. Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (hemoglobina < 10 g/dL) e/ou trombocitopenia (plaquetas < 100.000/μL).
   2. Esplenomegalia maciça (isto é, ≥ 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática.
   3. Nódulos maciços (ou seja, ≥ 10 cm no maior diâmetro), linfadenopatia progressiva ou sintomática.
   4. Linfocitose progressiva com aumento > 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos (LDT) < 6 meses. O LDT pode ser obtido por extrapolação de regressão linear de contagens absolutas de linfócitos (ALC) obtidas em intervalos de 2 semanas durante um período de observação de 2 a 3 meses. Em participantes com contagem inicial de linfócitos no sangue < 30 X 10^9/L (30.000/μL), o LDT não deve ser usado como parâmetro único para definir a indicação de tratamento. Além disso, fatores que contribuem para linfocitose ou linfadenopatia além da LLC (por exemplo, infecções) devem ser excluídos.
   5. Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal à terapia padrão.
   6. Sintomas constitucionais documentados no prontuário do participante com medidas objetivas de suporte, conforme apropriado, definidos como ≥ 1 dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença:

   eu. Perda de peso não intencional ≥ 10% nos últimos 6 meses antes da triagem.

   ii. Febres acima de 100,5°F ou 38,0°C por 2 ou mais semanas antes da triagem sem evidência de infecção.

   iii. Sudorese noturna por > 1 mês antes da triagem sem evidência de infecção.

4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Concordância em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o estudo e por 2 dias após a última dose do medicamento do estudo, se sexualmente ativo e capaz de gerar filhos (consulte a Seção 3.7.9 para obter uma lista de métodos contraceptivos altamente eficazes).
6. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos necessários neste protocolo de estudo, incluindo a deglutição de cápsulas sem dificuldade.
7. Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade dos participantes).

Critérios de inclusão para subgrupos de tratamento

1. Apenas tratamento ingênuo: homens e mulheres ≥ 18 anos de idade com diagnóstico confirmado de LLC/SLL, que requerem tratamento de acordo com as diretrizes do National Cancer Institute (NCI) ou do International Working Group e a) não desejam receber quimioimunoterapia ou b) têm comorbidades que impediria a quimioimunoterapia.
2. Somente intolerantes ao ibrutinibe: homens e mulheres ≥ 18 anos de idade com diagnóstico confirmado de LLC/SLL que não toleram o ibrutinibe devido a EAs relacionados ao ibrutinibe.
3. Síndrome de Richter/transformação de leucemia pró-linfocítica apenas: homens e mulheres ≥ 18 anos de idade e biópsia comprovada linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) transformação de Richter ou transformação de leucemia pró-linfocítica.
4. Ibrutinibe recidivante/refratário (R/R) apenas: homens e mulheres ≥ 18 anos de idade com diagnóstico confirmado de LLC/SLL cuja melhor resposta após 2 ciclos de terapia com ibrutinibe foi doença estável ou ausência de resposta ou que inicialmente responderam à terapia com ibrutinibe e agora têm sinais de evolução clínica.

Critério de exclusão:

1. Malignidade anterior, exceto para células basais tratadas adequadamente, câncer de pele de células escamosas ou câncer cervical in situ. Participantes com outras malignidades anteriores das quais o participante está livre de doença por ≥ 2 anos podem ser incluídos se aprovados pelo monitor médico.
2. Uma doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do participante, interferir na absorção ou metabolismo do acalabrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
3. Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤ 40%.
4. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico.
5. Qualquer imunoterapia dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
6. Para participantes com quimioterapia recente ou terapia experimental, a primeira dose do medicamento do estudo deve ocorrer após 5 vezes a meia-vida do(s) agente(s).
7. Recaída após, ou refratária à terapia anterior com inibidor de BTK (Nota: Não se aplica a Ibrutinibe R/R ou Grupo de Síndrome de Richter).
8. Qualquer história de transformação de Richter (Nota: não se aplica ao Grupo de Síndrome de Richter).

10. Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) por linfoma. 11. Toxicidade de grau ≥ 2 (exceto alopecia) continuando de terapia anticancerígena anterior, incluindo radiação.

12. História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou status sorológico indicando infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV) ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada. Os participantes com anticorpo nuclear de hepatite B positivos que são negativos para antígeno de superfície ou positivos para anticorpos de hepatite C precisarão ter um resultado negativo de reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição. Aqueles que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B ou PCR positivos para hepatite B e aqueles que são positivos para PCR para hepatite C serão excluídos.

13. Anemia hemolítica autoimune não controlada (AIHA) ou púrpura trombocitopênica imune (PTI) definida como diminuição da contagem de hemoglobina ou plaquetas secundária à destruição autoimune dentro do período de triagem ou necessidade de altas doses de esteróides (> 20 mg diários de prednisona ou equivalente).

14. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.

15. Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol).

16. Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumon) dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento em estudo.

17. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. 18. CAN < 0,75 x 10^9/L ou contagem de plaquetas < 50 x 10^9/L, a menos que haja envolvimento da medula óssea.

19. Bilirrubina total > 1,5 x limite superior do normal (LSN) (bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN permitida em participantes com anemia hemolítica autoimune controlada); e aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3,0 x LSN, a menos que esteja relacionado à doença.

20. Amilase sérica > 1,5 x LSN ou lipase sérica > 1,5 x LSN. 21. Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio AV de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau, bradicardia de grau 2 ou superior ou QTc ≥ 480 ms.

22. Níveis de troponina I cardíaca acima do limite normal especificado pelo fabricante.

23. Amamentando ou grávida. 24. História de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand). 25. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico. 26. Depuração de creatinina estimada < 30 mL/min, calculada pela fórmula de Cockcroft e Gault [(140-Idade) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); multiplique por 0,85 se for mulher].

27. Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia até 3 meses antes da triagem.