ACP-196 (акалабрутиниб), новый ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), для лечения хронического лимфолейкоза, синдрома Рихтера или пролимфоцитарного лейкоза

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет с подтвержденным диагнозом ХЛЛ/СЛЛ, который рецидивировал после ≥ 2 предыдущих курсов лечения ХЛЛ/СЛЛ или был резистентным к ним.
2. Должен иметь измеримый CLL/SLL, определяемый как ≥ 1 лимфатический узел ≥ 2 см, измеренный по наибольшему диаметру.

3. Активное заболевание, отвечающее ≥ 1 из следующих критериев Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) 2008 г., требующих лечения:

   1. Признаки прогрессирующей костномозговой недостаточности, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии (гемоглобин < 10 г/дл) и/или тромбоцитопении (тромбоциты < 100 000/мкл).
   2. Массивная (т. е. ≥ 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия.
   3. Массивные узлы (т. е. ≥ 10 см в наибольшем диаметре), прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.
   4. Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или время удвоения лимфоцитов (LDT) < 6 месяцев. LDT может быть получен путем линейной регрессионной экстраполяции абсолютного числа лимфоцитов (ALC), полученного с интервалом в 2 недели в течение периода наблюдения от 2 до 3 месяцев. У участников с исходным количеством лимфоцитов в крови < 30 X 10 ^ 9 / л (30 000 / мкл) LDT не следует использовать в качестве единственного параметра для определения показаний к лечению. Кроме того, следует исключить факторы, способствующие лимфоцитозу или лимфаденопатии, кроме ХЛЛ (например, инфекции).
   5. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на стандартную терапию.
   6. Конституциональные симптомы, задокументированные в карте участника с поддерживающими объективными мерами, в зависимости от обстоятельств, определяемыми как ≥ 1 из следующих симптомов или признаков, связанных с заболеванием:

   я. Непреднамеренная потеря веса ≥ 10% в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга.

   II. Лихорадка выше 100,5 ° F или 38,0 ° C в течение 2 или более недель до скрининга без признаков инфекции.

   III. Ночная потливость в течение > 1 месяца до скрининга без признаков инфекции.

4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
5. Согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции во время исследования и в течение 2 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, если вы ведете половую жизнь и способны иметь детей (см. Раздел 3.7.9). перечень высокоэффективных методов контрацепции).
6. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая проглатывание капсул без затруднений.
7. Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности участников).

Критерии включения в подгруппы лечения

1. Только наивное лечение: мужчины и женщины ≥ 18 лет с подтвержденным диагнозом ХЛЛ/СЛЛ, которые нуждаются в лечении в соответствии с рекомендациями Национального института рака (NCI) или Международной рабочей группы и а) не хотят получать химиоиммунотерапию или б) имеют сопутствующие заболевания, которые исключает химиоиммунотерапию.
2. Только непереносимость ибрутиниба: мужчины и женщины ≥ 18 лет с подтвержденным диагнозом ХЛЛ/СЛЛ, которые не переносят ибрутиниб из-за НЯ, связанных с ибрутинибом.
3. Только трансформация синдрома Рихтера/пролимфоцитарного лейкоза: мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет и с подтвержденной биопсией диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL). Трансформация Рихтера или трансформация пролимфоцитарного лейкоза.
4. Только рецидив/резистентность к ибрутинибу (R/R): мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет с подтвержденным диагнозом CLL/SLL, у которых наилучший ответ после 2 циклов терапии ибрутинибом был стабильным заболеванием или отсутствием ответа, или которые первоначально ответили на терапию ибрутинибом, а теперь признаки клинического прогрессирования.

Критерий исключения:

1. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного, плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ. Участники с другими предшествующими злокачественными новообразованиями, от которых у участника не было заболеваний в течение ≥ 2 лет, могут быть включены, если это одобрено медицинским наблюдателем.
2. Опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника, повлиять на всасывание или метаболизм акалабрутиниба или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
3. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%.
4. Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, ограничение желудка и бариатрическая хирургия, например шунтирование желудка.
5. Любая иммунотерапия в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
6. Для участников, недавно прошедших химиотерапию или экспериментальную терапию, первая доза исследуемого препарата должна быть введена после 5-кратного периода полувыведения агента (агентов).
7. Рецидив после предшествующей терапии ингибиторами BTK или резистентность к ней (Примечание: не относится к группе пациентов с синдромом Рихтера и ибрутинибом R/R).
8. Любая история трансформации Рихтера (Примечание: не относится к группе синдрома Рихтера).

10. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой. 11. Токсичность ≥ 2 степени (кроме алопеции), продолжающаяся после предшествующей противоопухолевой терапии, включая лучевую.

12. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или серологический статус, указывающий на активную инфекцию вируса гепатита С (ВГС) или вируса гепатита В (ВГВ), или любую неконтролируемую активную системную инфекцию. Участники с положительным результатом теста на основные антитела к гепатиту В, отрицательные по поверхностному антигену или положительные по антителу к гепатиту С, должны будут иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед зачислением. Те, у кого положительная реакция на поверхностный антиген гепатита В или положительная реакция ПЦР на гепатит В, и те, у кого положительная реакция ПЦР на гепатит С, будут исключены.

13. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), определяемая как снижение уровня гемоглобина или числа тромбоцитов вследствие аутоиммунного разрушения в период скрининга или потребность в высоких дозах стероидов (> 20 мг преднизолона в день или эквивалент).

14. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

15. Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом).

16. Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном) в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.

17. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. 18. ANC < 0,75 x 10 ^ 9 / л или количество тромбоцитов < 50 x 10 9 / л, если нет поражения костного мозга.

19. Общий билирубин > 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (общий билирубин ≤ 2,5 x ВГН допускается у участников с аутоиммунной гемолитической анемией, которую иным образом контролируют); и аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 3,0 x ВГН, если они не связаны с заболеванием.

20. Уровень амилазы в сыворотке > 1,5 х ВГН или липаза в сыворотке > 1,5 х ВГН. 21. Значительные отклонения на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ), включая АВ-блокаду 2-й степени типа II, блокаду 3-й степени, брадикардию 2-й степени или выше или QTc ≥ 480 мс.

22. Уровни сердечного тропонина I выше нормы, указанной производителем.

23. Кормящая грудью или беременная. 24. Геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия, болезнь фон Виллебранда). 25. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании. 26. Расчетный клиренс креатинина < 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта [(140-Возраст) • Масса (кг)/(72 • креатинин мг/дл); умножьте на 0,85, если женщина].

27. Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до скрининга.