Étude de phase 2 évaluant l'efficacité et l'innocuité du crizotinib chez des patients présentant une altération de l'ALK, du MET ou du ROS1 (AcSé)

Inclusion:

• Homme et femme ≥ 1 an
• tumeur maligne localement avancée ou métastatique non résécable de tout type histologique (mais CBNPC avec une translocation ALK) et ne pouvant faire l'objet d'aucune autre option thérapeutique validée. (pour la pédiatrie une rechute après un premier traitement standard bien conduit ou une situation sans traitement standard et une survie <10%).
• une altération spécifique avérée des gènes ALK, MET, RON et ROS1 déterminée sur la lésion primaire et/ou métastatique
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1
• Pour les patients atteints de tumeurs cérébrales primitives (adultes ou enfants), maladie mesurable définie par des mesures bidimensionnelles : deux diamètres perpendiculaires d'au moins 10 mm au scanner ou à l'IRM, en dehors d'un champ précédemment irradié au cours des 3 derniers mois, pour observer une pseudo-progression
• fonction hématologique (ANC ≥ 1,0x10⁹/L, plaquettes ≥ 75x10⁹/L, plaquettes ≥ 50x10⁹/L pour ALCL avec atteinte médullaire ; plaquettes ≥ 100x10⁹/L pour les tumeurs cérébrales primitives ou secondaires ; Hb ≥ 8g/L), fonction rénale ( creat cl ≥ 50 mL/min Cockcroft et Gault) et fonction hépatique (bilirubine sérique ≤ 1,5x LSN sauf si due au syndrome de Gilbert ; ASAT et ALAT ≤ 5x LSN si métastase hépatique ou ≤ 3x LSN si métastase hépatique avec fibrose avancée (FibroTest>0,48 ) ou ≤ 3x LSN sans métastase hépatique)
• valeurs normales pour les niveaux de calcium, de magnésium et de potassium
• capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Statut de performance ECOG de 0 à 2, ou échelle de Karnofsky > 50 % ou échelle de Lansky Play (< 12 ans) > 50 %, (pour les tumeurs du SNC, le déficit neurologique dû à la maladie elle-même)
• Espérance de vie ≥ 3 mois

Exclusion :

• Patients NSCLC Translocations ALK
• Patient éligible pour un essai clinique avec un médicament anticancéreux (dont le crizotinib) ciblant la même altération moléculaire ouvert à l'exercice en France.
• altération limitée à une surexpression de ALK, MET, RON, ROS1 ou de toute autre cible du crizotinib. Seuls les patients atteints d'ALCL sont éligibles si ALK est positif par immunohistochimie
• Patients atteints d'une maladie primaire ou secondaire du système nerveux central
• Traitement antérieur par crizotinib
• Chirurgie majeure ou embolisation tumorale dans les 4 semaines et chirurgie mineure dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude. La chirurgie cérébrale est exclue dans les 4 semaines précédant le début du crizotinib pour les tumeurs cérébrales primaires ou secondaires

• Patients atteints d'autres maladies graves et/ou non contrôlées concomitantes qui pourraient compromettre la participation à l'étude, telles que, mais sans s'y limiter :

  • Dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage aortocoronarien/périphérique ou accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire
  • Insuffisance cardiaque congestive continue
  • Syndrome du QT long congénital
  • Fréquence cardiaque ≤ 45 battements/minute
  • Dysrythmies cardiaques continues de grade NCI CTCAE ≥ 2, fibrillation auriculaire non contrôlée de tout grade ou avec intervalle QTcF> 470 msec
  • Pour les patients atteints d'une maladie cérébrale (primaire ou secondaire) : hypertension non contrôlée [définie comme une PAS ≥ 140 mmHg ou une PAD ≥ 90mmHg]
  • présence extensive disséminée/bilatérale ou connue de fibrose interstitielle ou de pneumopathie interstitielle de grade 3 ou 4, y compris la pneumonie, la pneumopathie d'hypersensibilité, la pneumonie interstitielle, la pneumopathie interstitielle, la bronchiolite oblitérante et la fibrose pulmonaire, mais pas de pneumopathie radique antérieure
  • Compression de la moelle épinière à moins que le patient ne soit traité avec un bon contrôle de la douleur et une fonction neurologique stable ou récupérée
  • Méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée
  • Séropositif, hépatite A, B ou C active, ou hépatite B ou C latente, ou toute autre infection non contrôlée
  • Autres affections médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves, ou insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ou anomalies de laboratoire
  • Pour les patients atteints d'une maladie cérébrale, détection à l'IRM ou au scanner d'une malformation artério-veineuse réelle, ou d'un anévrisme intracrânien non traité, ou d'un angiome caverneux, ou d'une angiopathie amyloïde, ou de tout saignement intratumoral nouveau ou important (≥ grade 2) autre que microsaignements en IRM pondérée en T2* dans les 14 jours précédant le début du traitement, ou un épanchement sous-dural récent et non traité.
• Patients utilisant des médicaments non substituables qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou de puissants inducteurs du CYP3A4
• Patients utilisant des médicaments non substituables qui sont des substrats du CYP3A4 avec des indices thérapeutiques étroits
• Les patients atteints d'une maladie cérébrale utilisant des médicaments antiplaquettaires ou des agents anticoagulants ne sont pas éligibles si ces traitements ne peuvent pas être arrêtés 7 jours avant le jour 1.
• Patients ayant un état mental altéré ou une condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver l'observance
• Personne privée de liberté ou placée sous l'autorité d'un tuteur.