Исследование фазы 2 по оценке эффективности и безопасности кризотиниба у пациентов с изменением ALK, MET или ROS1 (AcSé)

Включение:

• Самцы и самки ≥ 1 года
• нерезектабельная местно-распространенная или метастатическая злокачественная опухоль любого гистологического типа (кроме НМРЛ с транслокацией ALK), не поддающаяся никакому другому утвержденному варианту лечения. (для педиатрии рецидив после первого хорошо проведенного стандартного лечения или ситуация без какого-либо стандартного лечения и выживаемостью <10%).
• одно подтвержденное специфическое изменение среди генов ALK, MET, RON и ROS1, определяемое при первичном и/или метастатическом поражении
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1
• Для пациентов с первичными опухолями головного мозга (взрослых или детей), измеримое заболевание, определяемое двумерными измерениями: два перпендикулярных диаметра не менее 10 мм на КТ или МРТ, за пределами ранее облученного поля в течение последних 3 месяцев, для наблюдения за псевдопрогрессированием
• гематологическая функция (АКН ≥ 1,0x10⁹/л, тромбоциты ≥ 75x10⁹/л, тромбоциты ≥ 50x10⁹/л при АККЛ с поражением костного мозга; тромбоциты ≥ 100x10⁹/л при первичных или вторичных опухолях головного мозга; Hb ≥ 8 г/л), почечная функция ( creat cl ≥ 50 мл/мин по Кокрофту и Голту) и функцию печени (билирубин сыворотки ≤ 1,5x ULN, если не связан с синдромом Жильбера; ASAT и ALAT ≤ 5x ULN, если метастазы в печень или ≤ 3x ULN, если метастазы в печень с развитым фиброзом (FibroTest> 0,48 ) или ≤ 3x ULN без метастазов в печень)
• нормальные значения уровней кальция, магния и калия
• способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• ECOG Performance Status от 0 до 2 или по шкале Карновского > 50 % или по шкале Лански Плей (< 12 лет) > 50 % (для опухолей ЦНС неврологический дефицит, обусловленный самим заболеванием)
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев

Исключение:

• Транслокации ALK у пациентов с НМРЛ
• Пациент, имеющий право на участие в клиническом испытании противоопухолевого препарата (включая кризотиниб), нацеленного на то же молекулярное изменение, что и открыто для набора во Франции.
• изменение, ограниченное сверхэкспрессией ALK, MET, RON, ROS1 или любой другой мишени кризотиниба. Только пациенты с ALCL имеют право на участие, если ALK положительный результат иммуногистохимии.
• Пациенты с первичным или вторичным заболеванием центральной нервной системы
• Предшествующее лечение кризотинибом
• Большая операция или эмболизация опухоли в течение 4 недель и малая операция в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Операции на головном мозге исключаются в течение 4 недель до начала применения кризотиниба при первичных или вторичных опухолях головного мозга.

• Пациенты с другими сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании, такие как, помимо прочего:

  • В течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, шунтирование коронарных/периферических артерий или нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку
  • Продолжающаяся застойная сердечная недостаточность
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • Частота сердечных сокращений ≤ 45 ударов в минуту
  • Продолжающиеся сердечные аритмии NCI CTCAE Grade ≥2, неконтролируемая фибрилляция предсердий любой степени или с интервалом QTcF >470 мс
  • Для пациентов с церебральным заболеванием (первичным или вторичным): неконтролируемая гипертензия [определяемая как САД ≥ 140 мм рт.ст. или ДАД ≥ 90 мм рт.ст.]
  • обширный диссеминированный/двусторонний или известное наличие интерстициального фиброза 3 или 4 степени или интерстициального заболевания легких, включая пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит и легочный фиброз, но не предшествующий лучевой пневмонит
  • Компрессия спинного мозга, если лечение не привело к достижению у пациента хорошего контроля боли и стабильной или восстановленной неврологической функции.
  • Карциноматозный менингит или лептоменингиальная болезнь
  • ВИЧ-положительный, активный гепатит А, В или С или латентный гепатит В или С или любая другая неконтролируемая инфекция
  • Другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или терминальная стадия почечной недостаточности на гемодиализе или лабораторные отклонения
  • Для пациентов с церебральным заболеванием, обнаружение на МРТ или КТ настоящей артериовенозной мальформации, или нелеченной внутричерепной аневризмы, или кавернозной ангиомы, или амилоидной ангиопатии, или любого нового или значительного (≥ степени 2) внутриопухолевого кровотечения, кроме микрокровоизлияния на Т2*-взвешенной МРТ за предыдущие 14 дней до начала лечения или недавний и нелеченный субдуральный выпот.
• Пациенты, принимающие незаменяемые препараты, являющиеся мощными ингибиторами CYP3A4 или мощными индукторами CYP3A4.
• Пациенты, принимающие незаменяемые препараты, являющиеся субстратами CYP3A4, с узкими терапевтическими индексами.
• Пациенты с церебральным заболеванием, принимающие антитромбоцитарные препараты или антикоагулянты, не подходят, если такое лечение нельзя прекратить за 7 дней до дня 1.
• Пациенты с измененным психическим статусом или с психологическими, семейными, социальными или географическими условиями, потенциально препятствующими соблюдению режима лечения.
• Лицо, лишенное свободы или помещенное под власть опекуна.