Estudo de Fase 2 avaliando a eficácia e segurança do crizotinibe em pacientes com alteração de ALK, MET ou ROS1 (AcSé)

Inclusão:

• Masculino e feminino ≥ 1 ano de idade
• tumor maligno irressecável localmente avançado ou metastático de qualquer tipo histológico (mas NSCLC com uma translocação ALK) e não passível de qualquer outra opção terapêutica validada. (para pediatria uma recaída após um primeiro tratamento padrão bem conduzido ou uma situação sem qualquer tratamento padrão e uma sobrevida <10%).
• uma alteração específica comprovada entre os genes ALK, MET, RON e ROS1 determinada na lesão primária e/ou metastática
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
• Para pacientes com tumores cerebrais primários (adultos ou crianças), doença mensurável definida por medições bidimensionais: dois diâmetros perpendiculares de pelo menos 10 mm na tomografia computadorizada ou ressonância magnética, fora de um campo previamente irradiado nos últimos 3 meses, para observar pseudoprogressão
• função hematológica (ANC ≥ 1,0x10⁹/L, plaquetas ≥ 75x10⁹/L, plaquetas ≥ 50x10⁹/L para ALCL com medula óssea envolvida; plaquetas ≥ 100x10⁹/L para tumores cerebrais primários ou secundários; Hb ≥ 8g/L), função renal ( creat cl ≥ 50 mL/min Cockcroft and Gault) e função hepática (bilirrubina sérica ≤ 1,5x LSN, exceto devido à síndrome de Gilbert; ASAT e ALAT ≤ 5x LSN se metástase hepática ou ≤ 3x LSN se metástase hepática com fibrose avançada (FibroTest>0,48 ) ou ≤ 3x LSN sem metástase hepática)
• valores normais para os níveis de cálcio, magnésio e potássio
• capaz de engolir e reter medicação oral
• ECOG Performance Status de 0 a 2, ou escala de Karnofsky > 50% ou escala de Lansky Play (< 12 anos) > 50%, (para tumores do SNC, a deficiência neurológica devido à própria doença)
• Expectativa de vida ≥ 3 meses

Exclusão:

• Pacientes com NSCLC Translocações ALK
• Paciente elegível para um ensaio clínico com um medicamento anticancerígeno (incluindo crizotinibe) visando a mesma alteração molecular aberta para acúmulo na França.
• alteração limitada a uma superexpressão de ALK, MET, RON, ROS1 ou qualquer outro alvo do crizotinibe. Somente pacientes com ALCL são elegíveis se ALK for positivo por imuno-histoquímica
• Pacientes com doença primária ou secundária do sistema nervoso central
• Tratamento prévio com crizotinibe
• Grande cirurgia ou embolização do tumor dentro de 4 semanas e pequena cirurgia dentro de 2 semanas antes do início do medicamento do estudo. A cirurgia cerebral é excluída dentro de 4 semanas antes de iniciar o crizotinibe para tumores cerebrais primários ou secundários

• Pacientes com outras doenças médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo, como, mas não limitado a:

  • Nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica ou acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório
  • Insuficiência cardíaca congestiva contínua
  • Síndrome do QT longo congênito
  • Frequência cardíaca ≤ 45 batimentos/minuto
  • Disritmias cardíacas contínuas de grau NCI CTCAE ≥2, fibrilação atrial não controlada de qualquer grau ou com intervalo QTcF >470 mseg
  • Para pacientes com doença cerebral (primária ou secundária): hipertensão não controlada [definida como PAS ≥ 140 mmHg ou PAD ≥ 90mmHg]
  • presença extensa disseminada/bilateral ou conhecida de grau 3 ou 4 de fibrose intersticial ou doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar, mas não pneumonite por radiação prévia
  • Compressão da medula espinhal, a menos que seja tratada com o paciente obtendo bom controle da dor e função neurológica estável ou recuperada
  • Meningite Carcinomatosa ou Doença Leptomeníngea
  • HIV positivo, hepatite A, B ou C ativa, ou hepatite B ou C latente, ou qualquer outra infecção não controlada
  • Outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crônicas graves, ou doença renal terminal em hemodiálise ou anormalidades laboratoriais
  • Para pacientes com doença cerebral, detecção na ressonância magnética ou tomografia computadorizada de uma malformação arteriovenosa real, ou um aneurisma intracraniano não tratado, ou um angioma cavernoso, ou uma angiopatia amiloide, ou qualquer sangramento intratumoral novo ou significativo (≥ grau 2) que não seja micro-hemorragias na RM ponderada em T2* nos últimos 14 dias antes do início do tratamento, ou um derrame subdural recente e não tratado.
• Pacientes em uso de medicamentos não substituíveis que são inibidores potentes do CYP3A4 ou indutores potentes do CYP3A4
• Pacientes em uso de medicamentos não substituíveis que são substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos
• Pacientes com doença cerebral em uso de drogas antiplaquetárias ou agentes anticoagulantes não são elegíveis se esses tratamentos não puderem ser interrompidos 7 dias antes do dia1.
• Pacientes com estado mental alterado ou com condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam dificultar a adesão
• Indivíduo privado de liberdade ou colocado sob a autoridade de um tutor.