Studie fáze 2 hodnotící účinnost a bezpečnost krizotinibu u pacientů s alterací ALK, MET nebo ROS1 (AcSé)

Zařazení:

• Muži a ženy ve věku ≥ 1 rok
• neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastazující maligní nádor jakéhokoli histologického typu (kromě NSCLC s translokací ALK) a nepodléhající žádné jiné ověřené terapeutické možnosti. (u pediatrů relaps po první dobře provedené standardní léčbě nebo situace bez jakékoli standardní léčby a přežití <10 %).
• jedna prokázaná specifická alterace mezi geny ALK, MET, RON a ROS1 určená na primární a/nebo metastatické lézi
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
• U pacientů s primárními mozkovými nádory (dospělí nebo děti), měřitelné onemocnění definované dvourozměrným měřením: dva kolmé průměry alespoň 10 mm na CT nebo MRI skenování, mimo dříve vyzařované pole během posledních 3 měsíců, aby se pozorovala pseudoprogrese
• hematologická funkce (ANC ≥ 1,0x10⁹/l, krevní destičky ≥ 75x10⁹/l, krevní destičky ≥ 50x10⁹/l pro ALCL s postižením kostní dřeně; krevní destičky ≥ 100x10⁹/l pro primární nebo sekundární nádory mozku; funkce ledvin creat cl ≥ 50 ml/min Cockcroft a Gault) a jaterní funkce (sérový bilirubin ≤ 1,5x ULN, pokud není způsoben Gilbertovým syndromem; ASAT a ALT ≤ 5x ULN, pokud jaterní metastázy nebo ≤ 3x ULN, pokud jaterní metastázy s pokročilou fibrózou>0,0. ) nebo ≤ 3x ULN bez jaterních metastáz)
• normální hodnoty hladiny vápníku, hořčíku a draslíku
• schopen polykat a uchovávat perorální léky
• ECOG Performance Status 0 až 2, nebo Karnofského škála > 50 % nebo Lansky Play škála (< 12 let) > 50 %, (u nádorů CNS neurologická deficience způsobená samotnou nemocí)
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

Vyloučení:

• Translokace ALK u pacientů s NSCLC
• Pacient způsobilý pro klinickou studii s protirakovinným lékem (včetně krizotinibu) zaměřeným na stejnou molekulární alteraci, která může narůstat ve Francii.
• změna omezená na nadměrnou expresi ALK, MET, RON, ROS1 nebo jakéhokoli jiného cíle krizotinibu. Pouze pacienti s ALCL jsou vhodní, pokud je ALK pozitivní imunohistochemicky
• Pacienti s primárním nebo sekundárním onemocněním centrálního nervového systému
• Předchozí léčba krizotinibem
• Velký chirurgický zákrok nebo embolizace nádoru do 4 týdnů a menší chirurgický zákrok do 2 týdnů před zahájením podávání studovaného léku. Operace mozku je vyloučena během 4 týdnů před zahájením léčby krizotinibem pro primární nebo sekundární mozkové nádory

• Pacienti s jiným souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním, které by mohlo ohrozit účast ve studii, jako jsou, ale bez omezení na:

  • Během 3 měsíců před zahájením studijní léčby: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie nebo cerebrovaskulární příhoda včetně tranzitorní ischemické ataky
  • Pokračující městnavé srdeční selhání
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Tepová frekvence ≤ 45 tepů/minutu
  • Pokračující srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE ≥2, nekontrolovaná fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo s intervalem QTcF >470 ms
  • Pro pacienty s cerebrálním onemocněním (primárním nebo sekundárním): nekontrolovaná hypertenze [definovaná jako SBP ≥ 140 mmHg nebo DBP ≥ 90 mmHg]
  • rozsáhlá diseminovaná/bilaterální nebo známá přítomnost intersticiální fibrózy 3. nebo 4. stupně nebo intersticiální plicní choroby, včetně pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, intersticiální plicní choroby, obliterativní bronchiolitidy a plicní fibrózy, ale ne předchozí radiační pneumonitidy
  • Komprese míchy, pokud není léčena tak, že pacient dosáhne dobré kontroly bolesti a stabilní nebo obnovené neurologické funkce
  • Karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění
  • HIV pozitivní, aktivní hepatitida A, B nebo C nebo latentní hepatitida B nebo C nebo jakákoli jiná nekontrolovaná infekce
  • Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo konečné stádium onemocnění ledvin na hemodialýze nebo laboratorní abnormality
  • U pacientů s cerebrálním onemocněním je detekce na MRI nebo CT vyšetření skutečné arteriovenózní malformace nebo neléčeného intrakraniálního aneuryzmatu nebo kavernózního angiomu nebo amyloidní angiopatie nebo jakéhokoli nového nebo významného (≥ 2. stupně) intratumorálního krvácení jiného než mikrokrvácení na T2* vážené MRI v předchozích 14 dnech před zahájením léčby nebo nedávný a neléčený subdurální výpotek.
• Pacienti užívající nesubstituovatelné léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 nebo silnými induktory CYP3A4
• Pacienti užívající nesubstituovatelné léky, které jsou substráty CYP3A4 s úzkými terapeutickými indexy
• Pacienti s cerebrálním onemocněním užívající protidestičkové léky nebo antikoagulancia nejsou způsobilí, pokud tyto léčby nelze ukončit 7 dní před dnem1.
• Pacienti se změněným duševním stavem nebo s psychologickým, rodinným, sociologickým nebo geografickým stavem, který potenciálně brání compliance
• Jednotlivec zbavený svobody nebo pod dohledem učitele.