Estudio de fase 2 que evalúa la eficacia y seguridad de crizotinib en pacientes que presentan una alteración en ALK, MET o ROS1 (AcSé)

Inclusión:

• Hombres y mujeres ≥ 1 año de edad
• Tumor maligno no resecable localmente avanzado o metastásico de cualquier tipo histológico (excepto NSCLC con una translocación ALK) y no susceptible de ninguna otra opción terapéutica validada. (para pediatría una recaída después de un primer tratamiento estándar bien realizado o una situación sin ningún tratamiento estándar y una supervivencia <10%).
• una alteración específica comprobada entre los genes ALK, MET, RON y ROS1 determinada en la lesión primaria y/o metastásica
• Enfermedad medible según RECIST 1.1
• Para pacientes con tumores cerebrales primarios (adultos o niños), enfermedad medible definida por mediciones bidimensionales: dos diámetros perpendiculares de al menos 10 mm en una tomografía computarizada o resonancia magnética, fuera de un campo previamente irradiado en los últimos 3 meses, para observar pseudoprogresión
• función hematológica (RAN ≥ 1,0x10⁹/L, plaquetas ≥ 75x10⁹/L, plaquetas ≥ 50x10⁹/L para ALCL con compromiso de la médula ósea; plaquetas ≥ 100x10⁹/L para tumores cerebrales primarios o secundarios; Hb ≥ 8g/L), función renal ( creat cl ≥ 50 ml/min Cockcroft y Gault) y función hepática (bilirrubina sérica ≤ 1,5x ULN a menos que se deba al síndrome de Gilbert; ASAT y ALAT ≤ 5x ULN si metástasis hepática o ≤ 3x ULN si metástasis hepática con fibrosis avanzada (FibroTest>0,48 ) o ≤ 3x LSN sin metástasis hepática)
• valores normales para los niveles de calcio, magnesio y potasio
• capaz de tragar y retener la medicación oral
• ECOG Performance Status de 0 a 2, o escala de Karnofsky > 50 % o escala de Lansky Play (< 12 años) > 50 %, (para tumores del SNC, la deficiencia neurológica debida a la propia enfermedad)
• Esperanza de vida ≥ 3 meses

Exclusión:

• Pacientes con NSCLC Translocaciones ALK
• Paciente elegible para un ensayo clínico con un fármaco contra el cáncer (incluido crizotinib) dirigido a la misma alteración molecular abierta a la acumulación en Francia.
• alteración limitada a una sobreexpresión de ALK, MET, RON, ROS1 o cualquier otra diana de crizotinib. Solo los pacientes con ALCL son elegibles si ALK es positivo por inmunohistoquímica
• Pacientes con enfermedad primaria o secundaria del sistema nervioso central
• Tratamiento previo con crizotinib
• Cirugía mayor o embolización tumoral dentro de las 4 semanas y cirugía menor dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio. Se excluye la cirugía cerebral dentro de las 4 semanas previas al inicio de crizotinib para tumores cerebrales primarios o secundarios.

• Pacientes con otra enfermedad médica grave y/o no controlada concurrente que podría comprometer la participación en el estudio, como, entre otros:

  • Dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o accidente cerebrovascular, incluido un ataque isquémico transitorio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva en curso
  • Síndrome de QT largo congénito
  • Frecuencia cardíaca ≤ 45 latidos/minuto
  • Arritmias cardíacas en curso de grado ≥2 de NCI CTCAE, fibrilación auricular no controlada de cualquier grado o con intervalo QTcF >470 ms
  • Para pacientes con una enfermedad cerebral (primaria o secundaria): hipertensión no controlada [definida como PAS ≥ 140 mmHg o PAD ≥ 90 mmHg]
  • Presencia extendida/bilateral o conocida de fibrosis intersticial de grado 3 o 4 o enfermedad pulmonar intersticial, incluida neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar, pero no neumonitis por radiación previa
  • Compresión de la médula espinal a menos que el paciente logre un buen control del dolor y una función neurológica estable o recuperada
  • Meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea
  • VIH positivo, hepatitis A, B o C activa, o hepatitis B o C latente, o cualquier otra infección no controlada
  • Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves, o enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis o anomalías de laboratorio
  • Para pacientes con una enfermedad cerebral, la detección en la resonancia magnética o la tomografía computarizada de una malformación arteriovenosa real, o un aneurisma intracraneal no tratado, o un angioma cavernoso, o una angiopatía amiloide, o cualquier sangrado intratumoral nuevo o significativo (≥ grado 2) que no sea microhemorragias en resonancia magnética ponderada en T2* en los 14 días previos al inicio del tratamiento, o un derrame subdural reciente y no tratado.
• Pacientes que usan medicamentos no sustituibles que son inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores potentes de CYP3A4
• Pacientes que utilizan fármacos no sustituibles que son sustratos de CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos
• Los pacientes con enfermedad cerebral que utilizan medicamentos antiplaquetarios o agentes anticoagulantes no son elegibles si esos tratamientos no pueden suspenderse 7 días antes del día 1.
• Pacientes con estado mental alterado o con condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan dificultar el cumplimiento
• Persona privada de libertad o puesta bajo la tutela de un tutor.