Lavage de la cavité utérine pour le diagnostic du carcinome séreux intraépithélial des trompes (LUSTIC)

Le terme "carcinome séreux de haut grade" (HGSC) décrit un groupe de cancers de l'ovaire, des trompes et du péritoine avec un comportement biologique agressif. L'HGSC est la principale cause de décès par cancer gynécologique dans les pays occidentaux civilisés. Les femmes touchées ont généralement une maladie à un stade avancé avec une propagation métastatique dans toute la cavité abdominale au moment du diagnostic. Les taux de survie à cinq ans se situent entre 10 et 30 %. La spécificité des outils de diagnostic actuels (CA-125 et échographie transvaginale) est faible et inefficace pour détecter l'HGSC suffisamment tôt pour améliorer les résultats cliniques. Le diagnostic définitif de HGSC repose principalement sur la confirmation chirurgicale. Ces résultats soulignent la nécessité d'un test efficace pour la détection précoce de l'HGSC. Dans la population générale, le risque à vie est de 1,5 %.

Les femmes présentant des mutations de la lignée germinale des gènes BRCA1 et BRCA2 ou des antécédents familiaux importants de cancer épithélial de l'ovaire présentent un risque élevé de cancer du sein et/ou de développement de HGSC. Les syndromes familiaux ou héréditaires représentent environ 13 % des cas de cancer épithélial invasif de l'ovaire et des trompes de Fallope. Le risque à vie de cancer de l'ovaire est de 35 à 46 % chez les femmes porteuses de mutations du gène BRCA1 et de 13 à 23 % chez celles porteuses de mutations BRCA2. Encore une fois, même dans cette population à haut risque de HGSC, la spécificité du CA-125 et de l'échographie transvaginale est encore trop faible et inefficace pour améliorer les résultats cliniques.

Au cours des dernières années, de plus en plus de preuves scientifiques ont montré qu'une grande partie des HGSC non seulement familiaux se développent principalement dans la muqueuse de la trompe de Fallope, qui ressemble à l'épithélium de Müller. Ces lésions précurseurs sont appelées « carcinomes séreux intraépithéliaux des trompes » (STIC) et sont caractérisées par une surexpression de p53 en immunohistochimie et un indice de marquage au Ki-67 élevé indiquant un indice de prolifération élevé. Dans plus de 90 % des cas, les STIC portent des mutations du gène suppresseur de tumeur TP53.

À l'heure actuelle, la salpingo-ovariectomie bilatérale réduisant le risque (rrBSO) est l'approche la plus efficace pour réduire le risque de HGSC chez les femmes à haut risque. Parmi les femmes présentant un risque accru de HGSC (la plupart avec des mutations BRCA) qui ont subi une rrBSO, 4 à 17 % ont un STIC ou même un néoplasme invasif, et environ 80 % de ces néoplasmes se trouvent dans la partie ampullaire de la trompe de Fallope.

Des découvertes récentes ont mis en évidence le potentiel malin des STIC. Sur un spécimen histopathologique, l'excrétion intraluminale de cellules tumorales à partir de STIC peut être fréquemment démontrée dans la trompe de Fallope. Cette excrétion des cellules tumorales des STIC semble être un facteur de risque de métastase transpéritonéale précoce fréquemment retrouvée dans les HGSC. Il existe un fort besoin clinique de dépistage des STIC, car ils sont la lésion précurseur des HGSC. Ces faits soulignent l'importance d'un test efficace - non invasif - pour la détection précoce des STIC.

La surface ovarienne, les trompes de Fallope, la cavité utérine et la cavité péritonéale forment ensemble un compartiment communicant. La fonction physiologique de la muqueuse ciliée des trompes est de transporter l'œuf dans la cavité utérine après l'ovulation, ce qui rend probable la présence de cellules exfoliées des STIC dans la cavité utérine.

Une approche prometteuse pour la détection des STIC a été établie par Paul Speiser et Robert Zeillinger (Groupe d'oncologie moléculaire, Département de gynécologie générale et d'oncologie gynécologique, Université médicale de Vienne, Autriche). Cette approche est appelée technique ALPINE (Austrian Lavage Procedure for the Detection of tubal Intraepithelial Neoplasms) (manuscrit en préparation). Pour faciliter un lavage rapide et facile de la cavité utérine et des tubes proximaux, un cathéter spécial a été développé (MEDICOPLAST, MF 13005, cathéter pour lavage utérin et tubaire). La technique ALPINE comprend un lavage de la cavité utérine et des trompes de Fallope proximales et une analyse ultérieure de ce liquide de lavage pour la présence de cellules pré-malignes et malignes.

Pour la preuve de principe que les cellules tumorales du cancer de l'ovaire sont excrétées et peuvent être trouvées dans les lavages de la cavité utérine, des lavages utérins ont été collectés avant une intervention chirurgicale pour suspicion de malignité ovarienne dans notre institution et à l'Université catholique de Louvain, Division Oncologie gynécologique , Belgique. Une fois la malignité confirmée, des changements génétiques dans les gènes TP53 et KRAS ont été déterminés dans le tissu tumoral. Dans un ensemble de 9 patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (COE) et d'une métastase ovarienne d'un carcinome à chevalière, la présence de ces modifications génétiques a été examinée dans des échantillons de lavage, à l'aide d'une PCR numérique en gouttelettes (ddPCR). 10 changements génétiques ont été identifiés dans le tissu tumoral de ces patients et 9/10 (90%) de ces changements ont également été détectés dans l'échantillon de lavage correspondant.

En outre, une approche de filtre, suivie d'une coloration par immunofluorescence p53 a été établie, confirmant la présence de cellules tumorales dans l'échantillon de lavage d'un patient supplémentaire.

Dans une étape suivante, des échantillons de lavage de 23 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, et le cas échéant du tissu tumoral correspondant, ont été analysés par séquençage profond par le groupe de Bert Vogelstein (Université Johns Hopkins, Baltimore, États-Unis). La présence de modifications génétiques, indicatives d'un cancer de l'ovaire, a pu être confirmée dans 18/23 (78,3 %) échantillons de lavage comprenant à la fois des stades précoces et avancés.

Ces résultats sont la preuve que les cellules cancéreuses de l'ovaire sont excrétées dans les trompes de Fallope et la cavité utérine, et peuvent être collectées grâce à notre technique ALPINE. Le fait que les cellules cancéreuses de l'ovaire aient été détectées avec une grande sensibilité dans le lavage de la cavité utérine et des trompes proximales montre que cette approche a du potentiel dans le diagnostic précoce. Par conséquent, les chercheurs sont convaincus que cette méthode pourrait également être appliquée à la détection de changements précancéreux chez les patients à haut risque.

Le but de l'étude:

L'étude actuelle vise à répondre à la question scientifique, si les cellules exfoliées des STIC sont transportées dans la cavité utérine via la trompe de Fallope, et s'il est possible de détecter ces cellules dans le liquide de lavage de la cavité utérine et des trompes de Fallope proximales.

Méthodes :

Pour répondre à cette question, les enquêteurs étudieront 20 échantillons de lavage et leurs 20 échantillons de tissus STIC-positifs correspondants chez des femmes qui optent pour rrBSO en raison d'un risque accru de HGSC (portant principalement une mutation BRCA), sans antécédents d'occlusion tubaire pour la stérilisation. Les femmes qui optent pour l'ablation des trompes de Fallope mais les ovaires préservés sont également éligibles pour l'étude, tout comme les femmes qui optent pour la rrBSO plus l'hystérectomie.