Lavado de Cavidad Uterina para el Diagnóstico de Carcinoma Intraepitelial Tubal Seroso (LUSTIC)

El término "carcinoma seroso de alto grado" (HGSC) describe un grupo de cánceres de ovario, trompas y peritoneo con un comportamiento biológico agresivo. HGSC es la principal causa de muerte por malignidad ginecológica en los países civilizados occidentales. Las mujeres afectadas suelen tener una enfermedad en estadio avanzado con diseminación metastásica por toda la cavidad abdominal en el momento del diagnóstico. Las tasas de supervivencia a cinco años están en el rango de 10 a 30 por ciento. La especificidad de las herramientas de diagnóstico actuales (CA-125 y ultrasonografía transvaginal) es baja e ineficaz para detectar HGSC lo suficientemente temprano como para mejorar los resultados clínicos. El diagnóstico definitivo de HGSC se basa principalmente en la confirmación quirúrgica. Estos hallazgos subrayan la necesidad de una prueba eficaz para la detección temprana de HGSC. En la población general, el riesgo de por vida es del 1,5 por ciento.

Las mujeres con mutaciones de línea germinal en el gen BRCA1 y BRCA2 o antecedentes familiares importantes de cáncer de ovario epitelial tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama y/o HGSC. Los síndromes familiares o hereditarios representan aproximadamente el 13 por ciento de los casos de cáncer epitelial invasivo de ovario y de trompas de Falopio. El riesgo de por vida de cáncer de ovario es del 35 al 46 por ciento en mujeres con mutaciones en el gen BRCA1 y del 13 al 23 por ciento en aquellas con mutaciones en BRCA2. Nuevamente, incluso en esta población con alto riesgo de HGSC, la especificidad de CA-125 y la ecografía transvaginal aún es demasiado baja e ineficaz para mejorar los resultados clínicos.

En los últimos años, la creciente evidencia científica conglomeró que una gran proporción de HGSC no solo familiares se desarrollan principalmente en el revestimiento de la trompa de Falopio, que se asemeja al epitelio de Müller. Estas lesiones precursoras se denominan "carcinomas intraepiteliales tubáricos serosos" (STIC) y se caracterizan por la sobreexpresión de p53 en inmunohistoquímica y un alto índice de marcaje de Ki-67 que indica un alto índice de proliferación. En más del 90 por ciento, las STIC portan mutaciones en el gen supresor de tumores TP53.

En la actualidad, la salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo (rrBSO) es el enfoque más eficaz para reducir el riesgo de HGSC en mujeres de alto riesgo. Entre las mujeres con un mayor riesgo de HGSC (la mayoría con mutaciones BRCA) que se sometieron a rrBSO, se encuentra que entre el 4 y el 17 por ciento tienen un STIC o incluso una neoplasia invasiva, y aproximadamente el 80 por ciento de estas neoplasias se encuentran en la parte ampular de la trompa de Falopio.

Hallazgos recientes destacaron el potencial maligno de las STIC. En una muestra histopatológica, la eliminación intraluminal de células tumorales de STIC se puede demostrar con frecuencia en la trompa de Falopio. Este desprendimiento de células tumorales de STIC parece ser un factor de riesgo para la metástasis transperitoneal temprana que se encuentra con frecuencia en HGSC. Existe una fuerte necesidad clínica de detección de STIC, ya que son la lesión precursora de HGSC. Estos hechos subrayan la importancia de una prueba efectiva, no invasiva, para la detección temprana de STIC.

La superficie ovárica, las trompas de Falopio, la cavidad uterina y la cavidad peritoneal forman un compartimento comunicante. La función fisiológica del revestimiento ciliado de las trompas es transportar el óvulo a la cavidad uterina después de la ovulación, lo que hace probable que se puedan encontrar células exfoliadas de STIC en la cavidad uterina.

Paul Speiser y Robert Zeillinger (Grupo de Oncología Molecular, Departamento de Ginecología General y Oncología Ginecológica, Universidad Médica de Viena, Austria) establecieron un enfoque prometedor para la detección de STIC. Este enfoque se denomina técnica ALPINE (Procedimiento de lavado austriaco para la detección de neoplasias intraepiteliales tubáricas) (manuscrito en preparación). Para facilitar un lavado rápido y fácil de la cavidad uterina y las trompas proximales, se desarrolló un catéter especial (MEDICOPLAST, MF 13005, catéter para lavado uterino y tubárico). La técnica ALPINE incluye un lavado de la cavidad uterina y las trompas de Falopio proximales y el posterior análisis de este líquido de lavado para detectar la presencia de células premalignas y malignas.

Para la prueba de principio de que las células tumorales del cáncer de ovario se desprenden y se pueden encontrar en los lavados de la cavidad uterina, se recolectaron lavados uterinos antes de una intervención quirúrgica por sospecha de malignidad de ovario en nuestra institución y en la División de Oncología Ginecológica de la Universidad Católica de Lovaina. , Bélgica. Después de confirmar la malignidad, se determinaron los cambios genéticos en los genes TP53 y KRAS en el tejido tumoral. En un conjunto de 9 pacientes con cáncer de ovario epitelial (COE) y 1 metástasis de ovario de un carcinoma en anillo de sello, se examinó la presencia de estos cambios genéticos en muestras de lavado, utilizando PCR de gotitas digitales (ddPCR). Se identificaron 10 cambios genéticos en el tejido tumoral de estos pacientes y 9/10 (90%) de estos cambios también se detectaron en la muestra de lavado correspondiente.

Además, se estableció un enfoque de filtro, seguido de tinción de inmunofluorescencia de p53, lo que confirmó la presencia de células tumorales en la muestra de lavado de un paciente adicional.

En un paso siguiente, el grupo de Bert Vogelstein (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, EE. UU.) analizó mediante secuenciación profunda muestras de lavado de 23 pacientes con carcinoma de ovario y, si correspondía, el tejido tumoral correspondiente. La presencia de cambios genéticos, indicativos de cáncer de ovario, se pudo confirmar en 18/23 (78,3 %) de muestras de lavado, incluidas las etapas temprana y avanzada.

Estos resultados son una prueba de que las células de cáncer de ovario se depositan en las trompas de Falopio y la cavidad uterina, y se pueden recolectar a través de nuestra técnica ALPINE. El hecho de que las células de cáncer de ovario se detectaran con alta sensibilidad en el lavado de la cavidad uterina y las trompas proximales muestra que este enfoque tiene potencial en el diagnóstico temprano. Por lo tanto, los investigadores confían en que este método también podría aplicarse en la detección de cambios premalignos en pacientes de alto riesgo.

Objetivo del estudio:

El estudio actual tiene como objetivo responder a la pregunta científica, si las células exfoliadas de STIC se transportan a la cavidad uterina a través de la trompa de Falopio y si es posible detectar esas células en el líquido de lavado de la cavidad uterina y las trompas de Falopio proximales.

Métodos:

Para abordar esta pregunta, los investigadores estudiarán 20 muestras de lavado y sus 20 muestras de tejido STIC positivas correspondientes en mujeres que optan por rrBSO debido a un mayor riesgo de HGSC (en su mayoría portadoras de una mutación BRCA), sin antecedentes de oclusión tubárica para esterilización. Las mujeres que optan por la extirpación de las trompas de Falopio pero conservan los ovarios también son elegibles para el estudio, al igual que las mujeres que optan por la rrBSO más la histerectomía.