Étude du conjugué facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF)-méthotrexate dans le traitement des tumeurs avancées exprimant l'IGF-1R

Critère d'intégration:

1. Diagnostic de malignité avancée, réfractaire ou intolérant au traitement standard et n'est plus susceptible de répondre à un tel traitement.
2. La tumeur (tissu, moelle osseuse ou sang) doit exprimer l'IGF-1R, défini comme 10 % ou plus de cellules exprimant l'IGF-1R par immuno-histochimie (IHC), ou 0,1 % ou plus pour l'expression de l'IGF-1R par cytométrie en flux ( ponction de sang ou de moelle osseuse).
3. Des coupes de tissus inclus en paraffine seront colorées avec des anticorps dirigés contre le récepteur 1 du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGFR-1) conformément aux protocoles recommandés par le fabricant. La coloration IHC et la cytométrie en flux seront effectuées au département de pathologie du centre de cancérologie de l'université de l'Illinois.
4. Maladie mesurable ou évaluable selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides et les lymphomes tels que définis dans le protocole. Pour les autres hémopathies malignes, voir ci-dessous (maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 non nécessaire).

5. Myélome multiple : diagnostic confirmé de myélome multiple tel que défini dans le protocole avec maladie récidivante ou réfractaire, et maladie mesurable définie comme l'une des suivantes :

   • Protéine monoclonale sérique > 500mg/dL par électrophorèse des protéines sériques (SPEP)
   • Protéine monoclonale urinaire > 200mg/24h par électrophorèse des protéines urinaires (UPEP)
   • Chaîne légère libre mesurable par test de chaîne légère libre > 10 mg/dL avec un rapport anormal de chaîne légère kappa à lambda
   • Maladie osseuse mesurable par > 1 lésion osseuse qui est > 20 mm sur les techniques conventionnelles ou > 10 mm avec le scanner spiralé (pour les lésions lytiques)
   • Plasmocytose monoclonale de la moelle osseuse > 30 %
6. Lymphome : Lymphome confirmé histologiquement et préalablement traité avec une maladie mesurable via RECIST 1.1, à l'exception du lymphome lymphoplasmocytaire, qui peut être diagnostiqué sur la base de preuves morphologiques dans la moelle osseuse plus la paraprotéine appropriée.
7. Macroglobulinémie de Waldenström : diagnostic confirmé avec maladie récidivante ou réfractaire, et maladie mesurable définie comme au moins une lésion d'un diamètre unique supérieur à 2 cm par tomodensitométrie ou atteinte de la moelle osseuse avec plus de 10 % de cellules malignes et d'immunoglobuline (IgM, IgG, IgA) supérieur à 1000mg/dL.
8. Hémopathies malignes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD), la leucémie : diagnostic histologique confirmé avec maladie récidivante ou réfractaire ; une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 n'est pas requise.
9. Âge ≥ 18 ans
10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

11. Une chimiothérapie systémique, une immunothérapie ou une thérapie biologique, une radiothérapie et/ou une chirurgie antérieures sont autorisées ; cependant, l'utilisation préalable de méthotrexate est autorisée si > 6 mois avant l'entrée dans l'étude. Le méthotrexate intrathécal est autorisé avant et pendant le traitement à la discrétion de l'investigateur. Temps écoulé depuis le traitement précédent et la première dose du médicament à l'étude :

    • Au moins 2 semaines depuis une radiothérapie antérieure, des médicaments à petites molécules non cytotoxiques (par exemple, des inhibiteurs de la tyrosine kinase tels que l'erlotinib et des agents hormonaux tels que le létrozole), une chirurgie majeure antérieure (chirurgie définie comme une chirurgie impliquant un risque pour la vie du patient ; en particulier : une opération sur un organe dans le crâne, la poitrine, l'abdomen ou la cavité pelvienne), thérapie systémique antérieure approuvée par la FDA

      • Au moins 3 semaines depuis un traitement antinéoplasique antérieur
      • Au moins 4 semaines depuis l'exposition aux anticorps monoclonaux (chimériques ou entièrement humains)
      • Au moins 6 semaines depuis les nitrosureas ou la mitomycine-C antérieures
12. Le patient doit avoir récupéré des effets toxiques aigus (≤ grade 1 CTCAE v.4.0) d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription à l'étude ; la seule exception est que la neuropathie de grade 2 est autorisée

13. Fonction organique adéquate dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude définie comme les valeurs de laboratoire suivantes :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
    • Hémoglobine ≥ 9g/dL* (Le patient peut ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant le prélèvement sanguin.)
    • Plaquettes ≥ 100 X 10^9/L* (Le patient peut ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant le prélèvement sanguin.)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN)
    • Phosphatase alcaline, aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 X LSN < 5 X LSN sont acceptables si le foie présente une atteinte tumorale)
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN
    • Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min^2 ou débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60 ml/min^2 ou clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ≥ 50 ml/min

    • Valeurs de laboratoire pour les patients atteints de lymphome :

      • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 X 10^9/L
      • Hémoglobine ≥ 8g/dL
      • Plaquettes ≥ 50 X 10^9/L
      • Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN
      • Phosphatase alcaline, AST et ALT ≤ 3 X LSN (< 5 X LSN est acceptable si le foie présente une atteinte tumorale)
      • Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN
      • Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min^2 ou GFR ≥ 60 ml/min^2 ou clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ≥ 50 ml/min
14. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif chez les femmes. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive approuvée, le cas échéant (par exemple, abstinence, contraceptifs oraux, contraceptifs hormonaux implantables ou méthodes à double barrière) pendant et pendant 3 mois après la dernière dose de 765IGF-MTX.
15. Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

1. Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées
2. Radiothérapie à plus de 25 % de la moelle osseuse. Le rayonnement pelvien entier est considéré comme supérieur à 25 %.
3. Neuropathie périphérique ≥ Grade 3 dans les 14 jours précédant l'inscription.
4. Infection systémique nécessitant une antibiothérapie IV dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou autre infection grave.
5. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor incontrôlé, arythmies ventriculaires incontrôlées graves ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
6. Enceinte ou allaitante - le méthotrexate appartient à la catégorie de grossesse X - a été signalé comme pouvant entraîner la mort du fœtus et/ou des anomalies congénitales. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
7. Diabète sucré non contrôlé défini comme une hémoglobine A1C ≥ 7 % chez les patients ayant des antécédents de diabète, 28 jours avant l'inscription à l'étude.
8. Troubles systémiques concomitants graves (par exemple, infection active, diabète non contrôlé) ou troubles psychiatriques qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du patient ou compromettraient la capacité du patient à terminer l'étude.
9. Autres conditions médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves, ou anomalie de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour inscription à cette étude.
10. Événements thromboemboliques artériels récents (dans les 6 mois), y compris accident ischémique transitoire (AIT), accident vasculaire cérébral (AVC), angor instable ou infarctus du myocarde (IM).
11. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
12. Anomalies sur l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations considérées par l'investigateur comme cliniquement significatives.
13. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois. Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles.
14. Présence de toute plaie, fracture ou ulcère non cicatrisant dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
15. Réaction connue d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement apparentés à l'IGF ou au méthotrexate