Studie van insuline-achtige groeifactor (IGF)-methotrexaatconjugaat bij de behandeling van geavanceerde tumoren die IGF-1R tot expressie brengen

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van gevorderde maligniteit, refractair voor of intolerantie voor standaardtherapie en het is niet langer waarschijnlijk dat deze op een dergelijke therapie zal reageren.
2. Tumor (weefsel, beenmerg of bloed) moet IGF-1R tot expressie brengen, gedefinieerd als 10% of meer cellen die IGF-1R tot expressie brengen door immunohistochemie (IHC), of 0,1% of meer voor IGF-1R-expressie door flowcytometrie ( aspiratie van bloed of beenmerg).
3. In paraffine ingebedde weefselsecties zullen worden gekleurd met antilichamen tegen insulineachtige groeifactorreceptor 1 (IGFR-1) volgens de door de fabrikant aanbevolen protocollen. IHC-kleuring en flowcytometrie zullen worden uitgevoerd op de afdeling Pathologie van het University of Illinois Cancer Center.
4. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria voor solide tumoren en lymfoom zoals gedefinieerd in het protocol. Zie hieronder voor andere hematologische maligniteiten (meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria niet nodig).

5. Multipel myeloom: bevestigde diagnose van multipel myeloom zoals gedefinieerd in het protocol met recidiverende of refractaire ziekte, en meetbare ziekte gedefinieerd als een van onderstaande:

   • Serum monoklonaal eiwit > 500 mg/dL door serum eiwitelektroforese (SPEP)
   • Urine monoklonaal eiwit > 200 mg/24 uur door urine-eiwitelektroforese (UPEP)
   • Meetbare vrije lichte keten door vrije lichte keten assay > 10mg/dL met abnormale verhouding kappa tot lambda lichte keten
   • Meetbare botziekte door > 1 botlaesie die > 20 mm is met conventionele technieken of > 10 mm met spiraal CT (voor lytische laesies)
   • Monoklonale beenmergplasmacytose > 30%
6. Lymfoom: eerder behandeld, histologisch bevestigd lymfoom met meetbare ziekte via RECIST 1.1, met uitzondering van lymfoplasmacytisch lymfoom, dat kan worden gediagnosticeerd op basis van morfologisch bewijs in het beenmerg plus de juiste paraproteïne.
7. Macroglobulinemie van Waldenstrom: bevestigde diagnose met recidiverende of refractaire ziekte, en meetbare ziekte gedefinieerd als ten minste één laesie met een enkele diameter van meer dan 2 cm door CT of betrokkenheid van het beenmerg met meer dan 10% kwaadaardige cellen en immunoglobuline (IgM, IgG, IgA) meer dan 1000mg/dL.
8. Hematologische maligniteiten waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS), leukemie: bevestigde histologische diagnose met recidiverende of refractaire ziekte; meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria is niet vereist.
9. Leeftijd ≥ 18 jaar
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2.

11. Voorafgaande systemische chemotherapie, immunotherapie of biologische therapie, bestralingstherapie en/of chirurgie zijn toegestaan; voorafgaand gebruik van methotrexaat is echter toegestaan ​​indien > 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie. Intrathecaal methotrexaat is voorafgaand aan en tijdens de behandeling toegestaan, naar goeddunken van de onderzoeker. Tijd sinds eerdere therapie en de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel:

    • Minstens 2 weken sinds eerdere bestraling, niet-cytotoxische kleinmoleculige geneesmiddelen (bijv. tyrosinekinaseremmers zoals erlotinib en hormonale middelen zoals letrozol), eerdere grote operatie (operatie gedefinieerd als een operatie die een risico inhoudt voor het leven van de patiënt; in het bijzonder : een operatie aan een orgaan in de schedel, borstkas, buik of bekkenholte), eerdere systemische door de FDA goedgekeurde therapie

      • Minstens 3 weken sinds eerdere antineoplastische therapie
      • Ten minste 4 weken na blootstelling aan monoklonale antilichamen (chimeer of volledig humaan)
      • Ten minste 6 weken sinds eerdere nitrosurea of ​​mitomycine-C
12. Patiënt moet hersteld zijn van de acute toxische effecten (≤ graad 1 CTCAE v.4.0) van eerdere antikankerbehandeling voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek; de enige uitzondering is dat graad 2 neuropathie is toegestaan

13. Adequate orgaanfunctie binnen 14 dagen na registratie van het onderzoek gedefinieerd als de volgende laboratoriumwaarden:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
    • Hemoglobine ≥ 9g/dL* (Patiënt heeft mogelijk geen transfusie gehad binnen 7 dagen na bloedafname.)
    • Bloedplaatjes ≥ 100 X 10^9/L* (Patiënt heeft mogelijk geen transfusie gehad binnen 7 dagen na bloedafname.)
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 X ULN < 5 X ULN is aanvaardbaar als de lever tumorbetrokkenheid heeft)
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 X ULN
    • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min^2 of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 60 ml/min^2 of 24-uurs urine creatinineklaring ≥ 50 ml/min

    • Laboratoriumwaarden voor lymfoompatiënten:

      • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 X 10^9/L
      • Hemoglobine ≥ 8g/dL
      • Bloedplaatjes ≥ 50 X 10^9/L
      • Totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN
      • Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN (< 5 x ULN is acceptabel als er tumoren in de lever aanwezig zijn)
      • Serumcreatinine ≤ 1,5 X ULN
      • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min^2 of GFR ≥ 60 ml/min^2 of 24-uurs urine creatinineklaring ≥ 50 ml/min
14. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwen. Mannelijke en vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten, indien van toepassing, een goedgekeurde anticonceptiemethode gebruiken (bijvoorbeeld onthouding, orale anticonceptiva, implanteerbare hormonale anticonceptiva of methoden met dubbele barrière) tijdens en gedurende 3 maanden na de laatste dosis 765IGF-MTX.
15. Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

1. Onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
2. Bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg. Totale bekkenbestraling wordt beschouwd als meer dan 25%.
3. ≥ Graad 3 perifere neuropathie binnen 14 dagen vóór inschrijving.
4. Systemische infectie die intraveneuze antibioticatherapie vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of andere ernstige infectie.
5. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
6. Zwanger of borstvoeding - methotrexaat is zwangerschapscategorie X - er is gemeld dat het de dood van de foetus en/of aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door middel van een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
7. Ongecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als een hemoglobine A1C≥ 7% bij patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes, 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
8. Ernstige bijkomende systemische stoornissen (bijv. actieve infectie, ongecontroleerde diabetes) of psychiatrische stoornissen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zouden brengen of het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien in gevaar zouden brengen.
9. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor inschrijven voor deze studie.
10. Recente (binnen 6 maanden) arteriële trombo-embolische voorvallen, waaronder voorbijgaande ischemische aanval (TIA), cerebrovasculair accident (CVA), instabiele angina of myocardinfarct (MI).
11. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.
12. Afwijkingen op 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd.
13. Geschiedenis van cerebrovasculair accident, longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden. Opmerking: proefpersonen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken met therapeutische anticoagulantia zijn behandeld, komen in aanmerking.
14. Aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan IGF of methotrexaat