Изучение конъюгата инсулиноподобного фактора роста (IGF) и метотрексата при лечении запущенных опухолей, экспрессирующих IGF-1R

Критерии включения:

1. Диагноз прогрессирующего злокачественного новообразования, рефрактерного или непереносимого к стандартной терапии, и вероятность того, что она больше не будет отвечать на такую ​​терапию.
2. Опухоль (ткань, костный мозг или кровь) должна экспрессировать IGF-1R, что определяется как 10 % или более клеток, экспрессирующих IGF-1R по данным иммуногистохимии (IHC), или 0,1 % или более для экспрессии IGF-1R по данным проточной цитометрии ( аспирация крови или костного мозга).
3. Срезы тканей, залитые парафином, окрашивают антителами против рецептора 1 инсулиноподобного фактора роста (IGFR-1) в соответствии с протоколами, рекомендованными производителем. Окрашивание IHC и проточная цитометрия будут проводиться в отделении патологии Онкологического центра Университета Иллинойса.
4. Поддающееся измерению или оценке заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1 для солидных опухолей и лимфом, как определено в протоколе. О других гематологических злокачественных новообразованиях см. ниже (измеряемое заболевание по критериям RECIST 1.1 не обязательно).

5. Множественная миелома: Подтвержденный диагноз множественной миеломы, как определено в протоколе, с рецидивом или рефрактерным заболеванием, и поддающееся измерению заболевание, определенное как одно из следующих:

   • Моноклональный белок сыворотки > 500 мг/дл по данным электрофореза белков сыворотки (SPEP)
   • Моноклональный белок мочи > 200 мг/24 часа при электрофорезе белков мочи (UPEP)
   • Измеряемая свободная легкая цепь с помощью анализа свободной легкой цепи > 10 мг/дл с аномальным соотношением легких цепей каппа и лямбда
   • Болезнь кости, определяемая по > 1 очагу поражения кости > 20 мм по традиционной методике или > 10 мм по спиральной КТ (для литических поражений)
   • Моноклональный плазмоцитоз костного мозга > 30%
6. Лимфома: ранее леченная, гистологически подтвержденная лимфома с измеримым заболеванием по RECIST 1.1, за исключением лимфоплазмоцитарной лимфомы, которая может быть диагностирована на основании морфологических данных в костном мозге плюс соответствующий парапротеин.
7. Макроглобулинемия Вальденстрема: подтвержденный диагноз с рецидивом или рефрактерным заболеванием и поддающимся измерению заболеванием, определяемым как минимум одно поражение с единичным диаметром более 2 см по данным КТ или поражением костного мозга с более чем 10% злокачественных клеток и иммуноглобулином (IgM, IgG, IgA) более 1000 мг/дл.
8. Гематологические злокачественные новообразования, включая миелодиспластический синдром (МДС), лейкемию: подтвержденный гистологический диагноз с рецидивом или рефрактерным заболеванием; измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1 не требуется.
9. Возраст ≥ 18 лет
10. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

11. Допускается предшествующая системная химиотерапия, иммунотерапия или биологическая терапия, лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство; однако предварительное использование метотрексата разрешено, если > 6 месяцев до включения в исследование. Интратекальное введение метотрексата разрешено до и во время лечения по усмотрению исследователя. Время с момента предыдущей терапии и первой дозы исследуемого препарата:

    • Не менее 2 недель после предшествующего облучения, нецитотоксических низкомолекулярных препаратов (например, ингибиторов тирозинкиназы, таких как эрлотиниб, и гормональных препаратов, таких как летрозол), предшествующей серьезной операции (операция, определяемая как операция, сопряженная с риском для жизни пациента; в частности, : операция на органе в черепе, грудной клетке, брюшной полости или тазовой полости), предшествующая системная терапия, одобренная FDA

      • Не менее 3 недель после предшествующей противоопухолевой терапии
      • Не менее 4 недель после контакта с моноклональными антителами (химерными или полностью человеческими)
      • Не менее 6 недель после предшествующей терапии нитромочевиной или митомицином-С
12. Пациент должен оправиться от острых токсических эффектов (≤ 1 степени CTCAE v.4.0) предыдущего противоракового лечения до включения в исследование; единственным исключением является нейропатия 2 степени.

13. Адекватная функция органов в течение 14 дней после регистрации в исследовании определяется как следующие лабораторные показатели:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 X 10^9/л
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл* (Пациенту могло не быть переливания крови в течение 7 дней после забора крови).
    • Тромбоциты ≥ 100 X 10^9/л* (Пациенту могло не быть переливания крови в течение 7 дней после забора крови.)
    • Общий билирубин ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН)
    • Щелочная фосфатаза, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 х ВГН < 5 х ВГН допустимо, если печень поражена опухолью)
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X ULN
    • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин^2 или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин^2 или 24-часовой клиренс креатинина мочи ≥ 50 мл/мин

    • Лабораторные показатели для пациентов с лимфомой:

      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 X 10^9/л
      • Гемоглобин ≥ 8 г/дл
      • Тромбоциты ≥ 50 X 10^9/л
      • Общий билирубин ≤ 1,5 X ВГН
      • Щелочная фосфатаза, АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН (< 5 х ВГН допустимо, если печень поражена опухолью)
      • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X ULN
      • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин^2 или СКФ ≥ 60 мл/мин^2 или 24-часовой клиренс креатинина мочи ≥ 50 мл/мин
14. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность у женщин. Пациенты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом должны при необходимости использовать утвержденный метод контрацепции (например, воздержание, оральные контрацептивы, имплантируемые гормональные контрацептивы или методы двойного барьера) во время и в течение 3 месяцев после последней дозы 765IGF-MTX.
15. Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

1. Нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)
2. Лучевая терапия на более чем 25% костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%.
3. ≥ Периферическая невропатия 3 степени в течение 14 дней до включения в исследование.
4. Системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, или другая тяжелая инфекция.
5. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
6. Беременные или кормящие грудью - метотрексат относится к категории X при беременности - сообщалось, что он вызывает гибель плода и/или врожденные аномалии. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ), полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
7. Неконтролируемый сахарный диабет определяется как гемоглобин A1C ≥ 7% у пациентов с диабетом в анамнезе за 28 дней до включения в исследование.
8. Серьезные сопутствующие системные расстройства (например, активная инфекция, неконтролируемый диабет) или психические расстройства, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или возможность пациента завершить исследование.
9. Другие тяжелые острые или хронические медицинские или психические состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для запись на это исследование.
10. Недавние (в течение 6 мес) артериальные тромбоэмболические осложнения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), нарушение мозгового кровообращения (ЦВС), нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда (ИМ).
11. Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
12. Отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях, расцененные исследователем как клинически значимые.
13. История нарушения мозгового кровообращения, легочной эмболии или нелеченого тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев. Примечание. Подходят субъекты с недавним ТГВ, получавшие терапевтические антикоагулянты в течение не менее 6 недель.
14. Наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Известные реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость препаратов, химически родственных ИФР или метотрексату.