Estudio del conjugado del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-metotrexato en el tratamiento de tumores avanzados que expresan IGF-1R

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de malignidad avanzada, refractaria o intolerante a la terapia estándar y que probablemente ya no responda a dicha terapia.
2. El tumor (tejido, médula ósea o sangre) debe expresar IGF-1R, definido como un 10 % o más de células que expresan IGF-1R mediante inmunohistoquímica (IHC), o un 0,1 % o más de expresión de IGF-1R mediante citometría de flujo ( aspirado de sangre o de médula ósea).
3. Las secciones de tejido incrustadas en parafina se tiñerán con anticuerpos contra el receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFR-1) de acuerdo con los protocolos recomendados por el fabricante. La tinción IHC y la citometría de flujo se realizarán en el Departamento de Patología del Centro de Cáncer de la Universidad de Illinois.
4. Enfermedad medible o evaluable según los criterios RECIST 1.1 para tumores sólidos y linfoma según se define en el protocolo. Para otras neoplasias malignas hematológicas, consulte a continuación (enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 no es necesaria).

5. Mieloma múltiple: diagnóstico confirmado de mieloma múltiple según se define en el protocolo con enfermedad recidivante o refractaria, y enfermedad medible definida como una de las siguientes:

   • Proteína monoclonal sérica > 500 mg/dl por electroforesis de proteínas séricas (SPEP)
   • Proteína monoclonal en orina > 200 mg/24 horas por electroforesis de proteínas en orina (UPEP)
   • Cadena ligera libre medible mediante ensayo de cadena ligera libre > 10 mg/dl con relación anormal de cadena ligera kappa a lambda
   • Enfermedad ósea medible por > 1 lesión ósea que es > 20 mm con técnicas convencionales o > 10 mm con TC helicoidal (para lesiones líticas)
   • Plasmocitosis monoclonal de médula ósea > 30%
6. Linfoma: linfoma confirmado histológicamente y tratado previamente con enfermedad medible a través de RECIST 1.1, con la excepción del linfoma linfoplasmocitario, que se puede diagnosticar con base en la evidencia morfológica en la médula ósea más la paraproteína apropiada.
7. Macroglobulinemia de Waldenstrom: diagnóstico confirmado con enfermedad recidivante o refractaria, y enfermedad medible definida como al menos una lesión con un diámetro único de más de 2 cm por TC o afectación de la médula ósea con más del 10 % de células malignas e inmunoglobulina (IgM, IgG, IgA) superior a 1000 mg/dL.
8. Neoplasias malignas hematológicas, incluido el síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia: diagnóstico histológico confirmado con enfermedad recidivante o refractaria; no se requiere enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.
9. Edad ≥ 18 años
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.

11. Se permite quimioterapia sistémica previa, inmunoterapia o terapia biológica, radioterapia y/o cirugía; sin embargo, se permitió el uso previo de metotrexato si > 6 meses antes del ingreso al estudio. El metotrexato intratecal está permitido antes y durante el tratamiento según el criterio del investigador. Tiempo desde la terapia anterior y la primera dosis del fármaco del estudio:

    • Al menos 2 semanas desde la radiación previa, medicamentos de molécula pequeña no citotóxicos (p. ej., inhibidores de la tirosina quinasa como erlotinib y agentes hormonales como letrozol), cirugía mayor previa (cirugía definida como una cirugía que implica un riesgo para la vida del paciente; específicamente : una operación en un órgano dentro del cráneo, el tórax, el abdomen o la cavidad pélvica), terapia sistémica previa aprobada por la FDA

      • Al menos 3 semanas desde la terapia antineoplásica previa
      • Al menos 4 semanas desde la exposición a anticuerpos monoclonales (quiméricos o totalmente humanos)
      • Al menos 6 semanas desde nitrosureas o mitomicina-C previas
12. El paciente debe haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos (≤ grado 1 CTCAE v.4.0) del tratamiento anticancerígeno anterior antes de la inscripción en el estudio; la única excepción es que se permite la neuropatía de grado 2

13. Función adecuada del órgano dentro de los 14 días posteriores al registro del estudio definida como los siguientes valores de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 X 10^9/L
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL* (Es posible que el paciente no haya recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la extracción de sangre).
    • Plaquetas ≥ 100 X 10^9/L* (Es posible que el paciente no haya recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la extracción de sangre).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior normal (LSN)
    • Fosfatasa alcalina, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 X ULN < 5 X ULN es aceptable si el hígado tiene compromiso tumoral)
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN
    • Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min^2 o tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 ml/min^2 o depuración de creatinina en orina de 24 horas ≥ 50 ml/min

    • Valores de laboratorio para pacientes con linfoma:

      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 X 10^9/L
      • Hemoglobina ≥ 8g/dL
      • Plaquetas ≥ 50 X 10^9/L
      • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN
      • Fosfatasa alcalina, AST y ALT ≤ 3 X ULN (< 5 X ULN es aceptable si el hígado tiene compromiso tumoral)
      • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN
      • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min^2 o GFR ≥ 60 ml/min^2 o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥ 50 ml/min
14. Prueba de embarazo en orina o suero negativa en mujeres. Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben usar un método anticonceptivo aprobado si corresponde (por ejemplo, abstinencia, anticonceptivos orales, anticonceptivos hormonales implantables o métodos de doble barrera) durante y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de 765IGF-MTX.
15. Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas
2. Radioterapia a más del 25% de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica completa supera el 25%.
3. Neuropatía periférica de grado ≥ 3 en los 14 días anteriores a la inscripción.
4. Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave.
5. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
6. Embarazada o amamantando - metotrexato es Embarazo Categoría X - se ha informado que causa muerte fetal y/o anomalías congénitas. La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero obtenido durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
7. Diabetes mellitus no controlada definida como una hemoglobina A1C ≥ 7 % en pacientes con antecedentes de diabetes, 28 días antes de la inscripción en el estudio.
8. Trastornos sistémicos concomitantes graves (p. ej., infección activa, diabetes no controlada) o trastornos psiquiátricos que, en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del paciente o comprometerían la capacidad del paciente para completar el estudio.
9. Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apropiado para inscripción en este estudio.
10. Eventos tromboembólicos arteriales recientes (dentro de los 6 meses), incluyendo ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (ACV), angina inestable o infarto de miocardio (IM).
11. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
12. Anomalías en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que el investigador considere clínicamente significativas.
13. Antecedentes de accidente cerebrovascular, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses. Nota: Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles.
14. Presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con IGF o metotrexato