Studie konjugátu inzulinu podobný růstový faktor (IGF)-methotrexát v léčbě pokročilých nádorů exprimujících IGF-1R

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza pokročilé malignity, refrakterní nebo netolerující standardní terapii a již pravděpodobně nebude na takovou terapii reagovat.
2. Nádor (tkáň, kostní dřeň nebo krev) musí exprimovat IGF-1R, definovaný jako 10 % nebo více buněk exprimujících IGF-1R imunohistochemicky (IHC), nebo 0,1 % nebo více pro expresi IGF-1R průtokovou cytometrií ( aspirát krve nebo kostní dřeně).
3. Tkáňové řezy zalité v parafínu se obarví protilátkami proti receptoru 1 růstového faktoru podobného insulinu (IGFR-1) podle protokolů doporučených výrobcem. Barvení IHC a průtoková cytometrie budou prováděny na oddělení patologie Cancer Center University of Illinois.
4. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 pro solidní nádory a lymfom, jak je definováno v protokolu. Další hematologické malignity viz níže (měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 není nutné).

5. Mnohočetný myelom: Potvrzená diagnóza mnohočetného myelomu, jak je definován v protokolu, s relabujícím nebo refrakterním onemocněním a měřitelným onemocněním definovaným jako jedna z níže:

   • Sérový monoklonální protein > 500 mg/dl elektroforézou sérového proteinu (SPEP)
   • Monoklonální bílkovina v moči > 200 mg/24 hodin elektroforézou bílkovin v moči (UPEP)
   • Měřitelný volný lehký řetězec testem volného lehkého řetězce > 10 mg/dl s abnormálním poměrem kappa a lambda lehkého řetězce
   • Měřitelné kostní onemocnění > 1 kostní lézí, která je > 20 mm při konvenčních technikách nebo > 10 mm se spirálním CT (u lytických lézí)
   • Monoklonální plazmocytóza kostní dřeně > 30 %
6. Lymfom: Dříve léčený, histologicky potvrzený lymfom s měřitelným onemocněním pomocí RECIST 1.1, s výjimkou lymfoplazmocytárního lymfomu, který lze diagnostikovat na základě morfologického průkazu v kostní dřeni plus příslušného paraproteinu.
7. Waldenstromova makroglobulinémie: Potvrzená diagnóza s relabujícím nebo refrakterním onemocněním a měřitelné onemocnění definované jako alespoň jedna léze s jedním průměrem větším než 2 cm podle CT nebo postižení kostní dřeně s více než 10 % maligních buněk a imunoglobulinů (IgM, IgG, IgA) vyšší než 1000 mg/dl.
8. Hematologické malignity včetně myelodysplastického syndromu (MDS), leukémie: Potvrzená histologická diagnóza s relabujícím nebo refrakterním onemocněním; měřitelné onemocnění podle kritéria RECIST 1.1 není vyžadováno.
9. Věk ≥ 18 let
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

11. Předchozí systémová chemoterapie, imunoterapie nebo biologická terapie, radiační terapie a/nebo chirurgický zákrok jsou povoleny; předchozí použití methotrexátu je však povoleno, pokud > 6 měsíců před vstupem do studie. Intratekální methotrexát je povolen před a během léčby podle uvážení zkoušejícího. Doba od předchozí léčby a první dávky studovaného léku:

    • Nejméně 2 týdny od předchozího ozařování, necytotoxická léčiva s malou molekulou (např. inhibitory tyrosinkinázy, jako je erlotinib a hormonální látky, jako je letrozol), před velkým chirurgickým zákrokem (operace definovaná jako operace zahrnující riziko pro život pacienta; konkrétně : operace orgánu v lebeční, hrudní, břišní nebo pánevní dutině), předchozí systémová terapie schválená FDA

      • Nejméně 3 týdny od předchozí antineoplastické léčby
      • Nejméně 4 týdny od expozice monoklonálním protilátkám (chimérickým nebo plně lidským)
      • Nejméně 6 týdnů od předchozí nitrosmočoviny nebo mitomycinu-C
12. Pacient se musí před zařazením do studie zotavit z akutních toxických účinků (≤ stupeň 1 CTCAE v.4.0) předchozí protinádorové léčby; jedinou výjimkou je, že je povolena neuropatie 2. stupně

13. Přiměřená funkce orgánů do 14 dnů od registrace studie definovaná jako následující laboratorní hodnoty:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/l
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl* (Pacient nemusel mít transfuzi do 7 dnů od odběru krve.)
    • Krevní destičky ≥ 100 X 10^9/l* (Pacient nemusel mít transfuzi do 7 dnů od odběru krve.)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)
    • Alkalická fosfatáza, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 X ULN < 5 X ULN je přijatelná, pokud jsou játra postižena nádorem)
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN
    • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min^2 nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 60 ml/min^2 nebo clearance kreatininu v moči ≥ 50 ml/min za 24 hodin

    • Laboratorní hodnoty pro pacienty s lymfomem:

      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 X 10^9/l
      • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
      • Krevní destičky ≥ 50 X 10^9/l
      • Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN
      • Alkalická fosfatáza, AST a ALT ≤ 3 X ULN (< 5 X ULN je přijatelné, pokud jsou postižena játra)
      • Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN
      • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min^2 nebo GFR ≥ 60 ml/min^2 nebo clearance kreatininu v moči ≥ 50 ml/min za 24 hodin
14. Negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen. Pacienti mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí v případě potřeby používat schválenou metodu antikoncepce (například abstinence, perorální antikoncepce, implantabilní hormonální antikoncepce nebo metody dvojité bariéry) během poslední dávky 765IGF-MTX a po dobu 3 měsíců po ní.
15. Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

1. Neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS).
2. Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %.
3. ≥ Periferní neuropatie 3. stupně během 14 dnů před zařazením.
4. Systémová infekce vyžadující IV antibiotickou terapii během 7 dnů před první dávkou studovaného léku nebo jiná závažná infekce.
5. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
6. Bylo hlášeno, že těhotné nebo kojící – methotrexát je kategorie těhotenství X – způsobuje smrt plodu a/nebo vrozené abnormality. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
7. Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako hemoglobin A1C≥ 7 % u pacientů s předchozí anamnézou diabetu 28 dní před zařazením do studie.
8. Závažné doprovodné systémové poruchy (např. aktivní infekce, nekontrolovaný diabetes) nebo psychiatrické poruchy, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost pacienta nebo ohrozily pacientovu schopnost dokončit studii.
9. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro zápis do tohoto studia.
10. Nedávné (během 6 měsíců) arteriální tromboembolické příhody, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), cerebrovaskulární příhody (CVA), nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu (MI).
11. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
12. Abnormality na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG), které zkoušející považuje za klinicky významné.
13. Cévní mozková příhoda, plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních 6 měsíců. Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulancii po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí.
14. Přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
15. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s IGF nebo methotrexátem