胰岛素样生长因子 (IGF)-甲氨蝶呤偶联物治疗表达 IGF-1R 的晚期肿瘤的研究

纳入标准：

1. 晚期恶性肿瘤的诊断，对标准疗法难治或不耐受，并且不再可能对此类疗法产生反应。
2. 肿瘤（组织、骨髓或血液）必须表达 IGF-1R，通过免疫组织化学 (IHC) 定义为 10% 或更高的细胞表达 IGF-1R，或通过流式细胞术确定 0.1% 或更高的 IGF-1R 表达（血液或骨髓抽吸物）。
3. 根据制造商推荐的方案，石蜡包埋的组织切片将用抗胰岛素样生长因子受体 1 (IGFR-1) 的抗体染色。 IHC 染色和流式细胞术将在伊利诺伊大学癌症中心的病理学系进行。
4. 根据 RECIST 1.1 实体瘤和淋巴瘤标准的可测量或可评估疾病，如协议中所定义。 对于其他血液系统恶性肿瘤，请参见下文（不需要根据 RECIST 1.1 标准的可测量疾病）。

5. 多发性骨髓瘤：确诊为方案中定义的多发性骨髓瘤，伴有复发或难治性疾病，且可测量疾病定义为以下之一：

   • 血清蛋白电泳 (SPEP) 检测的血清单克隆蛋白 > 500mg/dL
   • 尿蛋白电泳 (UPEP) 尿单克隆蛋白 > 200mg/24 小时
   • 通过游离轻链测定可测量的游离轻链 > 10mg/dL，且 kappa 与 lambda 轻链比率异常
   • 通过 > 1 个骨病灶可测量骨病，传统技术 > 20 毫米或螺旋 CT > 10 毫米（溶骨性病灶）
   • 单克隆骨髓浆细胞增多症 > 30%
6. 淋巴瘤：既往接受过治疗，通过 RECIST 1.1 经组织学证实具有可测量疾病的淋巴瘤，但淋巴浆细胞性淋巴瘤除外，后者可根据骨髓中的形态学证据加上适当的副蛋白进行诊断。
7. Waldenstrom 巨球蛋白血症：确诊为复发性或难治性疾病，可测量疾病定义为至少一个病灶，通过 CT 或骨髓受累的单个直径大于 2cm，恶性细胞和免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）超过 10%大于 1000 毫克/分升。
8. 血液系统恶性肿瘤，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)、白血病：确诊为复发或难治性疾病的组织学诊断；不需要符合 RECIST 1.1 标准的可测量疾病。
9. 年龄 ≥ 18 岁
10. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2。

11. 允许先前的全身化疗、免疫疗法或生物疗法、放射疗法和/或手术；但是，如果在进入研究之前 > 6 个月，则允许事先使用甲氨蝶呤。 根据研究者的判断，允许在治疗前和治疗期间鞘内注射甲氨蝶呤。 自先前治疗和首次研究药物给药以来的时间：

    • 距离之前的放疗、非细胞毒性小分子药物（例如，酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼和激素类药物，如来曲唑）、之前的大手术（定义为对患者生命有风险的手术；特别是: 对头盖骨、胸部、腹部或盆腔内的器官进行的手术），之前有 FDA 批准的全身治疗

      • 自先前的抗肿瘤治疗后至少 3 周
      • 接触单克隆抗体（嵌合抗体或全人抗体）后至少 4 周
      • 自之前使用亚硝基脲或丝裂霉素 C 以来至少 6 周
12. 患者必须已经从研究登记前先前抗癌治疗的急性毒性作用（≤ 1 级 CTCAE v.4.0）中恢复；唯一的例外是允许 2 级神经病变

13. 研究注册后 14 天内的足够器官功能定义为以下实验室值：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 X 10^9/L
    • 血红蛋白 ≥ 9g/dL*（患者可能在抽血后 7 天内未输血。）
    • 血小板 ≥ 100 X 10^9/L*（患者可能在抽血后 7 天内未输血。）
    • 总胆红素 ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)
    • 碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3 X ULN < 5 X ULN 如果肝脏有肿瘤受累，则可以接受）
    • 血清肌酐≤ 1.5 X ULN
    • 肌酐清除率 ≥ 60 ml/min^2 或肾小球滤过率 (GFR) ≥ 60 ml/min^2 或 24 小时尿肌酐清除率 ≥ 50 ml/min

    • 淋巴瘤患者的实验室值：

      • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 X 10^9/L
      • 血红蛋白≥8g/dL
      • 血小板 ≥ 50 X 10^9/L
      • 总胆红素≤ 1.5 X ULN
      • 碱性磷酸酶、AST 和 ALT ≤ 3 X ULN（如果肝脏有肿瘤受累，< 5 X ULN 是可以接受的）
      • 血清肌酐≤ 1.5 X ULN
      • 肌酐清除率 ≥ 60 ml/min^2 或 GFR ≥ 60 ml/min^2 或 24 小时尿肌酐清除率 ≥ 50 ml/min
14. 女性尿液或血清妊娠试验阴性。 具有生殖潜力的男性和女性患者必须在最后一次 765IGF-MTX 给药期间和最后一次给药后 3 个月内酌情使用经批准的避孕方法（例如，禁欲、口服避孕药、植入式激素避孕药或双屏障避孕法）。
15. 在执行任何不属于正常医疗护理的研究相关程序之前自愿书面知情同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理。

排除标准：

1. 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移
2. 放射治疗超过25%的骨髓。 整个盆腔辐射被认为超过 25%。
3. 入组前 14 天内≥ 3 级周围神经病变。
4. 研究药物首次给药前 7 天内发生需要静脉内抗生素治疗的全身感染，或其他严重感染。
5. 入组前 6 个月内心肌梗塞或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常，或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。 在进入研究之前，筛选时的任何 ECG 异常都必须由研究者记录为与医学无关。
6. 孕妇或哺乳期 - 甲氨蝶呤属于妊娠 X 类 - 据报道会导致胎儿死亡和/或先天性异常。 必须通过筛选期间获得的阴性血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果来确认受试者未怀孕。 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验。
7. 未控制的糖尿病定义为研究登记前 28 天有糖尿病病史的患者血红蛋白 A1C≥ 7%。
8. 研究者认为会危及患者安全或损害患者完成研究的能力的严重伴随全身性疾病（例如，活动性感染、不受控制的糖尿病）或精神疾病。
9. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
10. 最近（6 个月内）的动脉血栓栓塞事件，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、脑血管意外 (CVA)、不稳定型心绞痛或心肌梗塞 (MI)。
11. 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史。
12. 研究者认为具有临床意义的 12 导联心电图 (ECG) 异常。
13. 在过去 6 个月内有脑血管意外、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓 (DVT) 病史。 注意：接受治疗性抗凝剂治疗至少 6 周的近期 DVT 受试者符合条件。
14. 在研究药物首次给药前 28 天内出现任何未愈合的伤口、骨折或溃疡。
15. 对 IGF 或甲氨蝶呤化学相关药物的已知速发型或迟发型超敏反应或特异反应