Badanie koniugatu insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF)-metotreksatu w leczeniu zaawansowanych nowotworów wykazujących ekspresję IGF-1R

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie zaawansowanego nowotworu złośliwego, opornego lub nietolerującego standardowej terapii i prawdopodobnie nie będzie już odpowiadać na taką terapię.
2. Guz (tkanka, szpik kostny lub krew) musi wykazywać ekspresję IGF-1R, zdefiniowaną jako co najmniej 10% komórek wykazujących ekspresję IGF-1R metodą immunohistochemiczną (IHC) lub co najmniej 0,1% dla ekspresji IGF-1R metodą cytometrii przepływowej ( aspirat krwi lub szpiku kostnego).
3. Skrawki tkankowe zatopione w parafinie będą barwione przeciwciałami przeciwko receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGFR-1) zgodnie z protokołami zalecanymi przez producenta. Barwienie IHC i cytometria przepływowa zostaną przeprowadzone na Wydziale Patologii Centrum Onkologii Uniwersytetu Illinois.
4. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 dla guzów litych i chłoniaków, jak określono w protokole. W przypadku innych nowotworów hematologicznych patrz poniżej (choroba mierzalna zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 nie jest konieczna).

5. Szpiczak mnogi: Potwierdzone rozpoznanie szpiczaka mnogiego zgodnie z definicją w protokole z chorobą nawrotową lub oporną na leczenie oraz chorobą mierzalną zdefiniowaną jako jedna z poniższych:

   • Białko monoklonalne w surowicy > 500 mg/dl metodą elektroforezy białek w surowicy (SPEP)
   • Białko monoklonalne w moczu > 200 mg/24 godziny metodą elektroforezy białek w moczu (UPEP)
   • Mierzalny wolny łańcuch lekki za pomocą testu wolnego łańcucha lekkiego > 10 mg/dL z nieprawidłowym stosunkiem łańcucha lekkiego kappa do lambda
   • Mierzalna choroba kości przez > 1 zmianę kostną, która wynosi > 20 mm w konwencjonalnych technikach lub > 10 mm w przypadku spiralnej tomografii komputerowej (dla zmian litycznych)
   • Monoklonalna plazmocytoza szpiku kostnego > 30%
6. Chłoniak: wcześniej leczony, histologicznie potwierdzony chłoniak z chorobą mierzalną według RECIST 1.1, z wyjątkiem chłoniaka limfoplazmocytowego, który można rozpoznać na podstawie dowodów morfologicznych w szpiku kostnym i odpowiedniej paraproteiny.
7. Makroglobulinemia Waldenstroma: Potwierdzone rozpoznanie z nawrotem lub opornością na leczenie oraz mierzalną chorobą zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana o pojedynczej zmianie o średnicy większej niż 2 cm w badaniu CT lub zajęciem szpiku kostnego z ponad 10% komórek nowotworowych i immunoglobulinami (IgM, IgG, IgA) powyżej 1000 mg/dl.
8. Hematologiczne nowotwory złośliwe, w tym zespół mielodysplastyczny (MDS), białaczka: Potwierdzone rozpoznanie histologiczne z nawrotem lub opornością na leczenie; mierzalna choroba według kryteriów RECIST 1.1 nie jest wymagana.
9. Wiek ≥ 18 lat
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.

11. Dozwolona jest wcześniejsza systemowa chemioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna, radioterapia i/lub operacja; jednak wcześniejsze zastosowanie metotreksatu było dozwolone, jeśli > 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Dokanałowe podanie metotreksatu jest dozwolone przed iw trakcie leczenia według uznania badacza. Czas od wcześniejszej terapii i pierwszej dawki badanego leku:

    • Co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej radioterapii, niecytotoksyczne leki drobnocząsteczkowe (np. inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak erlotynib i środki hormonalne, takie jak letrozol), wcześniejsza poważna operacja (operacja zdefiniowana jako operacja wiążąca się z ryzykiem dla życia pacjenta; w szczególności : operacja na narządzie w obrębie czaszki, klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy), wcześniejsza systemowa terapia zatwierdzona przez FDA

      • Co najmniej 3 tygodnie od wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
      • Co najmniej 4 tygodnie od ekspozycji na przeciwciała monoklonalne (chimeryczne lub w pełni ludzkie)
      • Co najmniej 6 tygodni od wcześniejszego podania nitrozomocznika lub mitomycyny-C
12. Pacjent musiał wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych (≤ stopnia 1 CTCAE v.4.0) wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego przed włączeniem do badania; jedynym wyjątkiem jest dozwolona neuropatia stopnia 2

13. Odpowiednia czynność narządów w ciągu 14 dni od rejestracji badania określona jako następujące wartości laboratoryjne:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/l
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl* (Pacjent mógł nie otrzymać transfuzji w ciągu 7 dni od pobrania krwi).
    • Płytki krwi ≥ 100 X 10^9/L* (Pacjent mógł nie otrzymać transfuzji w ciągu 7 dni od pobrania krwi).
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
    • Fosfataza alkaliczna, aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 X GGN < 5 X GGN są dopuszczalne, jeśli wątroba ma zajęcie guza)
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
    • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min^2 lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 60 ml/min^2 lub klirens kreatyniny w dobowej zbiórce moczu ≥ 50 ml/min

    • Wartości laboratoryjne dla pacjentów z chłoniakiem:

      • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 X 10^9/l
      • Hemoglobina ≥ 8 g/dl
      • Płytki krwi ≥ 50 X 10^9/l
      • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
      • Fosfataza zasadowa, AspAT i AlAT ≤ 3 x GGN (< 5 X GGN jest dopuszczalne, jeśli wątroba jest zajęta przez guz)
      • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
      • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min^2 lub GFR ≥ 60 ml/min^2 lub klirens kreatyniny w dobowej zbiórce moczu ≥ 50 ml/min
14. Negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą w razie potrzeby stosować zatwierdzoną metodę antykoncepcji (na przykład abstynencję, doustne środki antykoncepcyjne, hormonalne środki antykoncepcyjne do implantacji lub metody podwójnej bariery) podczas i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki 765IGF-MTX.
15. Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

1. Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
2. Radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego. Uważa się, że promieniowanie całej miednicy przekracza 25%.
3. ≥ Neuropatia obwodowa stopnia 3. w ciągu 14 dni przed włączeniem.
4. Infekcja ogólnoustrojowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku lub inna ciężka infekcja.
5. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.
6. Ciąża lub karmienie piersią – metotreksat jest w ciąży kategorii X – zgłaszano, że powoduje śmierć płodu i/lub wady wrodzone. Potwierdzeniem, że pacjentka nie jest w ciąży, musi być potwierdzenie ujemnego wyniku testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie.
7. Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie hemoglobiny A1C ≥ 7% u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie, 28 dni przed włączeniem do badania.
8. Poważne współistniejące zaburzenia ogólnoustrojowe (np. czynna infekcja, niekontrolowana cukrzyca) lub zaburzenia psychiczne, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania.
9. Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, czynią pacjenta nieodpowiednim do zapis na to badanie.
10. Niedawne (w ciągu 6 miesięcy) tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA), incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego (MI).
11. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
12. Nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG) uznane przez badacza za istotne klinicznie.
13. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci ze świeżą DVT, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 6 tygodni.
14. Obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
15. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z IGF lub metotreksatem