Studie av insulinliknande tillväxtfaktor (IGF)-metotrexatkonjugat vid behandling av avancerade tumörer som uttrycker IGF-1R

Inklusionskriterier:

1. Diagnos av avancerad malignitet, refraktär mot eller intolerant mot standardterapi och kommer sannolikt inte längre att svara på sådan terapi.
2. Tumör (vävnad, benmärg eller blod) måste uttrycka IGF-1R, definierat som 10 % eller högre av celler som uttrycker IGF-1R genom immunhistokemi (IHC), eller 0,1 % eller högre för IGF-1R-uttryck genom flödescytometri ( blod- eller benmärgsaspiration).
3. Paraffininbäddade vävnadssnitt kommer att färgas med antikroppar mot insulinliknande tillväxtfaktorreceptor 1 (IGFR-1) enligt tillverkarens rekommenderade protokoll. IHC-färgning och flödescytometri kommer att utföras vid Pathology Department vid University of Illinois Cancer Center.
4. Mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier för solida tumörer och lymfom enligt definitionen i protokollet. För andra hematologiska maligniteter, se nedan (mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier behövs inte).

5. Multipelt myelom: Bekräftad diagnos av multipelt myelom enligt definitionen i protokollet med återfall eller refraktär sjukdom, och mätbar sjukdom definierad som en av nedan:

   • Monoklonalt serumprotein > 500 mg/dL genom serumproteinelektrofores (SPEP)
   • Urin monoklonalt protein > 200mg/24 timmar genom urinproteinelektrofores (UPEP)
   • Mätbar fri lätt kedja genom analys av fri lätt kedja > 10 mg/dL med onormalt förhållande mellan kappa och lambda lätt kedja
   • Mätbar bensjukdom med > 1 benskada som är > 20 mm med konventionella tekniker eller > 10 mm med spiral-CT (för lytiska lesioner)
   • Monoklonal benmärgsplasmacytos > 30 %
6. Lymfom: Tidigare behandlat, histologiskt bekräftat lymfom med mätbar sjukdom via RECIST 1.1, med undantag för lymfoplasmacytiskt lymfom, som kan diagnostiseras baserat på morfologiska bevis i benmärgen plus lämpligt paraprotein.
7. Waldenstroms makroglobulinemi: Bekräftad diagnos med återfall eller refraktär sjukdom och mätbar sjukdom definierad som minst en lesion med en enda diameter större än 2 cm genom CT eller benmärgsinblandning med mer än 10 % maligna celler och immunglobulin (IgM, IgG, IgA) mer än 1000 mg/dL.
8. Hematologiska maligniteter inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS), leukemi: Bekräftad histologisk diagnos med återfall eller refraktär sjukdom; mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier krävs inte.
9. Ålder ≥ 18 år
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0, 1 eller 2.

11. Tidigare systemisk kemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi, strålbehandling och/eller kirurgi är tillåtna; tidigare användning av metotrexat tillåts dock om > 6 månader före studiestart. Intratekalt metotrexat är tillåtet före och under behandlingen enligt utredarens bedömning. Tid sedan tidigare behandling och den första dosen av studieläkemedlet:

    • Minst 2 veckor sedan tidigare strålning, icke cytotoxiska småmolekylära läkemedel (t.ex. tyrosinkinashämmare som erlotinib och hormonella medel som letrozol), före större operation (kirurgi definieras som en operation som innebär en risk för patientens liv; specifikt : en operation på ett organ i kraniet, bröstet, buken eller bäckenhålan), tidigare systemisk FDA-godkänd terapi

      • Minst 3 veckor sedan tidigare antineoplastisk behandling
      • Minst 4 veckor sedan exponering för monoklonala antikroppar (chimära eller helt mänskliga)
      • Minst 6 veckor sedan tidigare nitroureas eller mitomycin-C
12. Patienten måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna (≤ grad 1 CTCAE v.4.0) av tidigare anti-cancerbehandling innan studieinskrivningen; det enda undantaget är att neuropati grad 2 är tillåten

13. Tillräcklig organfunktion inom 14 dagar efter studieregistrering definierad som följande laboratorievärden:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL* (Patienten kanske inte har fått en transfusion inom 7 dagar efter blodtagningen.)
    • Trombocyter ≥ 100 X 10^9/L* (Patienten kanske inte har fått en transfusion inom 7 dagar efter blodtagningen.)
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X övre normalgräns (ULN)
    • Alkaliskt fosfatas, aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 X ULN < 5 X ULN är acceptabelt om levern har tumörinblandning)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN
    • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min^2 eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 60 ml/min^2 eller 24 timmars urinkreatininclearance ≥ 50 ml/min

    • Laboratorievärden för lymfompatienter:

      • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 X 10^9/L
      • Hemoglobin ≥ 8g/dL
      • Blodplättar ≥ 50 X 10^9/L
      • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN
      • Alkaliskt fosfatas, ASAT och ALAT ≤ 3 X ULN (< 5 X ULN är acceptabelt om levern har tumörinblandning)
      • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN
      • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min^2 eller GFR ≥ 60 ml/min^2 eller 24 timmars urin kreatininclearance ≥ 50 ml/min
14. Negativt urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor. Manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste använda en godkänd preventivmetod om så är lämpligt (till exempel abstinens, orala preventivmedel, implanterbara hormonella preventivmedel eller dubbelbarriärmetoder) under och i 3 månader efter den sista dosen av 765IGF-MTX.
15. Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

1. Obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS).
2. Strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen. Hela bäckenstrålningen anses vara över 25 %.
3. ≥ Grad 3 perifer neuropati inom 14 dagar före inskrivning.
4. Systemisk infektion som kräver IV-antibiotisk behandling inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller annan allvarlig infektion.
5. Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivningen eller har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
6. Gravid eller ammande - metotrexat är graviditetskategori X - har rapporterats orsaka fosterdöd och/eller medfödda abnormiteter. Bekräftelse på att patienten inte är gravid måste fastställas genom ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screening. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor.
7. Okontrollerad diabetes mellitus definierad som hemoglobin A1C≥ 7 % hos patienter med tidigare diabetes i anamnesen, 28 dagar före studieregistreringen.
8. Allvarliga samtidiga systemiska störningar (t.ex. aktiv infektion, okontrollerad diabetes) eller psykiatriska störningar som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller äventyra patientens förmåga att slutföra studien.
9. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för anmälan till denna studie.
10. Nyligen (inom 6 månader) arteriella tromboemboliska händelser, inklusive transient ischemisk attack (TIA), cerebrovaskulär olycka (CVA), instabil angina eller hjärtinfarkt (MI).
11. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandling påbörjas.
12. Avvikelser på 12-avledningselektrokardiogram (EKG) som utredaren anser vara kliniskt signifikanta.
13. Anamnes på cerebrovaskulär olycka, lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna. Obs: Försökspersoner med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiska antikoagulantia i minst 6 veckor är berättigade.
14. Förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
15. Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till IGF eller metotrexat