Estudo do Conjugado de Fator de Crescimento Semelhante à Insulina (IGF)-Metotrexato no Tratamento de Tumores Avançados que Expressam IGF-1R

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de malignidade avançada, refratária ou intolerante à terapia padrão e sem probabilidade de responder a essa terapia.
2. O tumor (tecido, medula óssea ou sangue) deve expressar IGF-1R, definido como 10% ou mais de células que expressam IGF-1R por imuno-histoquímica (IHC), ou 0,1% ou mais para expressão de IGF-1R por citometria de fluxo ( sangue ou aspirado de medula óssea).
3. As seções de tecido embebidas em parafina serão coradas com anticorpos contra o receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGFR-1) de acordo com os protocolos recomendados pelo fabricante. A coloração IHC e a citometria de fluxo serão realizadas no Departamento de Patologia do Centro de Câncer da Universidade de Illinois.
4. Doença mensurável ou avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1 para tumores sólidos e linfoma, conforme definido no protocolo. Para outras malignidades hematológicas, veja abaixo (não é necessário doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1).

5. Mieloma Múltiplo: Diagnóstico confirmado de mieloma múltiplo conforme definido no protocolo com doença recidivante ou refratária e doença mensurável definida como uma das abaixo:

   • Proteína monoclonal sérica > 500mg/dL por eletroforese de proteínas séricas (SPEP)
   • Proteína monoclonal na urina > 200mg/24 horas por eletroforese de proteína na urina (UPEP)
   • Cadeia leve livre mensurável por ensaio de cadeia leve livre > 10mg/dL com relação de cadeia leve kappa para lambda anormal
   • Doença óssea mensurável por > 1 lesão óssea que é > 20 mm em técnicas convencionais ou > 10 mm com TC espiral (para lesões líticas)
   • Plasmocitose monoclonal da medula óssea > 30%
6. Linfoma: Linfoma previamente tratado, confirmado histologicamente com doença mensurável via RECIST 1.1, com exceção do linfoma linfoplasmocítico, que pode ser diagnosticado com base em evidência morfológica na medula óssea mais a paraproteína apropriada.
7. Macroglobulinemia de Waldenstrom: diagnóstico confirmado com doença recidivante ou refratária e doença mensurável definida como pelo menos uma lesão com diâmetro único superior a 2 cm por TC ou envolvimento da medula óssea com mais de 10% de células malignas e imunoglobulina (IgM, IgG, IgA) superior a 1000mg/dL.
8. Malignidades hematológicas, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD), leucemia: diagnóstico histológico confirmado com doença recidivante ou refratária; doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 não é necessária.
9. Idade ≥ 18 anos
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

11. Quimioterapia sistêmica prévia, imunoterapia ou terapia biológica, radioterapia e/ou cirurgia são permitidas; no entanto, o uso prévio de metotrexato é permitido se > 6 meses antes da entrada no estudo. O metotrexato intratecal é permitido antes e durante o tratamento, a critério do investigador. Tempo desde a terapia anterior e a primeira dose do medicamento do estudo:

    • Pelo menos 2 semanas desde a radiação anterior, drogas de moléculas pequenas não citotóxicas (por exemplo, inibidores de tirosina quinase, como erlotinibe e agentes hormonais, como letrozol), cirurgia de grande porte anterior (cirurgia definida como uma cirurgia que envolve risco à vida do paciente; especificamente : uma operação em um órgão dentro do crânio, tórax, abdômen ou cavidade pélvica), terapia sistêmica prévia aprovada pela FDA

      • Pelo menos 3 semanas desde a terapia antineoplásica anterior
      • Pelo menos 4 semanas desde a exposição a anticorpos monoclonais (quiméricos ou totalmente humanos)
      • Pelo menos 6 semanas desde nitrosureias ou mitomicina-C anteriores
12. O paciente deve ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos (≤ grau 1 CTCAE v.4.0) do tratamento anti-câncer anterior antes da inscrição no estudo; a única exceção é que a neuropatia de grau 2 é permitida

13. Função adequada do órgão dentro de 14 dias após o registro no estudo, definida como os seguintes valores laboratoriais:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
    • Hemoglobina ≥ 9g/dL* (o paciente pode não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a coleta de sangue).
    • Plaquetas ≥ 100 X 10^9/L* (o paciente pode não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a coleta de sangue).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN)
    • Fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 X LSN < 5 X LSN é aceitável se o fígado tiver envolvimento tumoral)
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN
    • Depuração de creatinina ≥ 60 ml/min^2 ou taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 60 ml/min^2 ou depuração de creatinina na urina de 24 horas ≥ 50 ml/min

    • Valores laboratoriais para pacientes com linfoma:

      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 X 10^9/L
      • Hemoglobina ≥ 8g/dL
      • Plaquetas ≥ 50 X 10^9/L
      • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN
      • Fosfatase alcalina, AST e ALT ≤ 3 X LSN (< 5 X LSN é aceitável se o fígado tiver envolvimento tumoral)
      • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN
      • Depuração de creatinina ≥ 60 ml/min^2 ou TFG ≥ 60 ml/min^2 ou depuração de creatinina na urina de 24 horas ≥ 50 ml/min
14. Teste de gravidez de urina ou soro negativo em mulheres. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem usar um método contraceptivo aprovado, se apropriado (por exemplo, abstinência, contraceptivos orais, contraceptivos hormonais implantáveis ​​ou métodos de barreira dupla) durante e por 3 meses após a última dose de 765IGF-MTX.
15. Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

1. Metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC)
2. Radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%.
3. ≥ Neuropatia periférica de grau 3 dentro de 14 dias antes da inscrição.
4. Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou outra infecção grave.
5. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
6. Grávida ou lactante - o metotrexato é Gravidez Categoria X - foi relatado como causador de morte fetal e/ou anomalias congênitas. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
7. Diabetes mellitus não controlado definido como hemoglobina A1C ≥ 7% em pacientes com história prévia de diabetes, 28 dias antes da inscrição no estudo.
8. Distúrbios sistêmicos graves concomitantes (por exemplo, infecção ativa, diabetes não controlada) ou distúrbios psiquiátricos que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou comprometeriam a capacidade do paciente de concluir o estudo.
9. Outras condições médicas ou psiquiátricas graves, agudas ou crônicas, ou anormalidades laboratoriais que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo.
10. Eventos tromboembólicos arteriais recentes (dentro de 6 meses), incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral (AVC), angina instável ou infarto do miocárdio (IM).
11. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
12. Anormalidades no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações consideradas pelo investigador como clinicamente significativas.
13. História de acidente vascular cerebral, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses. Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com anticoagulantes terapêuticos por pelo menos 6 semanas são elegíveis.
14. Presença de qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas ao IGF ou metotrexato