Az inzulinszerű növekedési faktor (IGF)-metotrexát konjugátum vizsgálata az IGF-1R-t expresszáló, előrehaladott daganatok kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Előrehaladott rosszindulatú daganat diagnosztizálása, amely refrakter vagy intoleráns a standard terápiára, és valószínűleg már nem reagál az ilyen terápiára.
2. A daganatnak (szövetnek, csontvelőnek vagy vérnek) IGF-1R-t kell expresszálnia, amely az IGF-1R-t expresszáló sejtek 10%-a vagy több immunhisztokémiával (IHC), vagy 0,1%-a vagy magasabb az IGF-1R expressziója áramlási citometriával ( vér vagy csontvelő aspirátum).
3. A paraffinba ágyazott szövetmetszeteket az inzulinszerű növekedési faktor receptor 1 (IGFR-1) elleni antitestekkel festik meg a gyártó által javasolt protokollok szerint. Az IHC festést és áramlási citometriát az Illinois Egyetem Rákkutató Központ Patológiai Osztályán végzik majd.
4. Mérhető vagy értékelhető betegség a RECIST 1.1 kritériumai szerint szolid tumorokra és limfómára, a protokollban meghatározottak szerint. Egyéb hematológiai rosszindulatú daganatok tekintetében lásd alább (a RECIST 1.1 kritériumok szerint mérhető betegség nem szükséges).

5. Myeloma multiplex: A protokollban meghatározott myeloma multiplex megerősített diagnózisa kiújult vagy refrakter betegséggel, és mérhető betegség, amely az alábbiak egyike szerint definiálható:

   • Szérum monoklonális fehérje > 500 mg/dl szérumfehérje elektroforézissel (SPEP)
   • Vizelet monoklonális fehérje > 200 mg/24 óra vizeletfehérje elektroforézissel (UPEP)
   • Mérhető szabad könnyű lánc szabad könnyű lánc vizsgálattal > 10 mg/dl, abnormális kappa/lamda könnyűlánc arány mellett
   • Mérhető csontbetegség > 1 csontlézióval, amely > 20 mm hagyományos technikákkal vagy > 10 mm spirális CT-vel (litikus elváltozások esetén)
   • Monoklonális csontvelői plazmacitózis > 30%
6. Limfóma: Korábban kezelt, szövettanilag igazolt lymphoma RECIST 1.1-en keresztül mérhető betegséggel, kivéve a lymphoplasmacyticus lymphomát, amely csontvelői morfológiai bizonyítékok és megfelelő paraprotein alapján diagnosztizálható.
7. Waldenstrom-makroglobulinémia: Megerősített diagnózis kiújult vagy refrakter betegséggel, és mérhető betegség, amelyet legalább egy 2 cm-nél nagyobb átmérőjű elváltozásként határoztak meg CT-vel vagy csontvelő-érintettséggel, amely több mint 10%-ban rosszindulatú sejteket és immunglobulint (IgM, IgG, IgA) tartalmaz. nagyobb, mint 1000 mg/dl.
8. Hematológiai rosszindulatú daganatok, beleértve a myelodysplasiás szindrómát (MDS), leukémiát: Megerősített szövettani diagnózis kiújult vagy refrakter betegséggel; A RECIST 1.1 kritériumok szerint mérhető betegség nem szükséges.
9. Életkor ≥ 18 év
10. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2.

11. Előzetes szisztémás kemoterápia, immunterápia vagy biológiai terápia, sugárterápia és/vagy műtét megengedett; a metotrexát előzetes alkalmazása azonban megengedett, ha > 6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt. Az intratekális metotrexát a vizsgálat előtt és alatt megengedett, a vizsgáló döntése szerint. Az előző kezelés és a vizsgált gyógyszer első adagja óta eltelt idő:

    • Legalább 2 héttel a korábbi sugárkezelés, nem citotoxikus kis molekulájú gyógyszerek (pl. tirozin-kináz gátlók, mint az erlotinib és hormonális szerek, mint a letrozol), korábbi nagy műtét (a beteg életét veszélyeztető műtétként definiált műtét; különösen) : műtét a koponyán, a mellkason, a hasüregben vagy a medenceüregben), előzetes szisztémás FDA által jóváhagyott terápia

      • Legalább 3 héttel az előző daganatellenes kezelés óta
      • Legalább 4 hét a monoklonális (kiméra vagy teljesen humán) antitestekkel való érintkezés óta
      • Legalább 6 hét telt el az előző nitrozureák vagy mitomicin-C alkalmazása óta
12. A betegnek fel kell gyógyulnia a korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból (≤ 1. fokozatú CTCAE v.4.0) a vizsgálatba való felvétel előtt; az egyetlen kivétel az, hogy a 2. fokozatú neuropátia megengedett

13. Megfelelő szervműködés a vizsgálat regisztrációjától számított 14 napon belül, a következő laboratóriumi értékek szerint:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Hemoglobin ≥ 9g/dl* (Lehet, hogy a beteg nem kapott transzfúziót a vérvételt követő 7 napon belül.)
    • Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/l* (Lehet, hogy a beteg nem kapott transzfúziót a vérvételt követő 7 napon belül.)
    • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
    • Alkáli foszfatáz, aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 X ULN < 5 X ULN elfogadható, ha a máj daganatos érintettsége van)
    • Szérum kreatinin ≤ 1,5 X ULN
    • Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc^2 vagy glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 60 ml/perc^2 vagy 24 órás vizelet kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc

    • Laboratóriumi értékek limfómás betegeknél:

      • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
      • Hemoglobin ≥ 8g/dl
      • Vérlemezkék ≥ 50 X 10^9/L
      • Összes bilirubin ≤ 1,5 X ULN
      • Alkáli foszfatáz, AST és ALT ≤ 3 X ULN (< 5 X ULN elfogadható, ha a máj daganatos érintettsége van)
      • Szérum kreatinin ≤ 1,5 X ULN
      • Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc^2 vagy GFR ≥ 60 ml/perc^2 vagy 24 órás vizelet kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc
14. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt nőknél. A reproduktív potenciállal rendelkező férfi és női betegeknek adott esetben jóváhagyott fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (például absztinencia, orális fogamzásgátlók, beültethető hormonális fogamzásgátlók vagy kettős barrier módszerek) a 765IGF-MTX utolsó adagja alatt és azt követően 3 hónapig.
15. Önkéntes írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyezés bármely, a normál orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

Kizárási kritériumok:

1. Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok
2. Sugárterápia a csontvelő több mint 25%-ára. Az egész kismedencei sugárzás 25% felettinek tekinthető.
3. ≥ 3. fokozatú perifériás neuropathia a felvétel előtti 14 napon belül.
4. Szisztémás fertőzés, amely intravénás antibiotikus kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül, vagy más súlyos fertőzés.
5. Szívinfarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy ha a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás jelei vannak. A vizsgálatba való belépés előtt a szűrés során fellépő EKG-eltéréseket a vizsgálónak dokumentálnia kell, mint orvosilag nem releváns.
6. Terhesség vagy szoptatás – a metotrexát X terhességi kategória – magzati halált és/vagy veleszületett rendellenességeket okoz. A szűrés során kapott negatív béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG) szérum terhességi teszt eredménye alapján kell megerősíteni, hogy az alany nem terhes. A menopauza utáni vagy műtétileg sterilizált nők esetében nincs szükség terhességi tesztre.
7. Kontrollálatlan diabetes mellitus a hemoglobin A1C ≥ 7%-aként definiált olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében cukorbetegség szerepel, 28 nappal a vizsgálatba való felvétel előtt.
8. Súlyos egyidejű szisztémás rendellenességek (pl. aktív fertőzés, kontrollálatlan cukorbetegség) vagy pszichiátriai rendellenességek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetik a beteg biztonságát vagy a beteg képességét a vizsgálat befejezésére.
9. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapotok vagy laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a beteget beiratkozás ebbe a tanulmányba.
10. Legutóbbi (6 hónapon belüli) artériás tromboembóliás események, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA), cerebrovascularis balesetet (CVA), instabil anginát vagy miokardiális infarktust (MI).
11. Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog a kórtörténetében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.
12. A 12 elvezetéses elektrokardiogramon (EKG) a vizsgáló által klinikailag jelentősnek ítélt eltérések.
13. Cerebrovascularis baleset, tüdőembólia vagy kezeletlen mélyvénás trombózis (DVT) az elmúlt 6 hónapban. Megjegyzés: A közelmúltban MVT-ben szenvedő alanyok, akiket legalább 6 hétig terápiás antikoagulánsokkal kezeltek, jogosultak.
14. Bármilyen nem gyógyuló seb, törés vagy fekély jelenléte a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül.
15. Az IGF-hez vagy a metotrexáthoz kémiailag rokon gyógyszerekkel szembeni ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy idiosinkrácia