Undersøgelse af insulinlignende vækstfaktor (IGF)-methotrexatkonjugat i behandlingen af ​​avancerede tumorer, der udtrykker IGF-1R

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af fremskreden malignitet, refraktær over for eller intolerant over for standardbehandling og er ikke længere tilbøjelig til at reagere på en sådan behandling.
2. Tumor (væv, knoglemarv eller blod) skal udtrykke IGF-1R, defineret som 10 % eller højere af celler, der udtrykker IGF-1R ved immunhistokemi (IHC), eller 0,1 % eller højere for IGF-1R-ekspression ved flowcytometri ( blod- eller knoglemarvsaspiration).
3. Paraffin-indlejrede vævssnit vil blive farvet med antistoffer mod insulin-lignende vækstfaktor receptor 1 (IGFR-1) i henhold til producentens anbefalede protokoller. IHC-farvning og flowcytometri vil blive udført på Patologiafdelingen ved University of Illinois Cancer Center.
4. Målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier for solide tumorer og lymfomer som defineret i protokollen. For andre hæmatologiske maligniteter, se nedenfor (målbar sygdom pr. RECIST 1.1-kriterier ikke nødvendig).

5. Myelomatose: Bekræftet diagnose af myelomatose som defineret i protokollen med recidiverende eller refraktær sygdom og målbar sygdom defineret som en af ​​nedenstående:

   • Serum monoklonalt protein > 500mg/dL ved serumproteinelektroforese (SPEP)
   • Monoklonalt urinprotein > 200 mg/24 timer ved urinproteinelektroforese (UPEP)
   • Målbar fri let kæde ved fri let kæde assay > 10 mg/dL med unormalt kappa til lambda let kæde forhold
   • Målbar knoglesygdom med > 1 knoglelæsion, som er > 20 mm ved konventionelle teknikker eller > 10 mm med spiral-CT (til lytiske læsioner)
   • Monoklonal knoglemarvsplasmacytose > 30 %
6. Lymfom: Tidligere behandlet, histologisk bekræftet lymfom med målbar sygdom via RECIST 1.1, med undtagelse af lymfoplasmacytisk lymfom, som kan diagnosticeres baseret på morfologisk evidens i knoglemarven plus det passende paraprotein.
7. Waldenstroms makroglobulinæmi: Bekræftet diagnose med recidiverende eller refraktær sygdom og målbar sygdom defineret som mindst én læsion med en enkelt diameter på mere end 2 cm ved CT eller knoglemarvsinvolvering med mere end 10 % maligne celler og immunglobulin (IgM, IgG, IgA) større end 1000mg/dL.
8. Hæmatologiske maligniteter inklusive myelodysplastisk syndrom (MDS), leukæmi: Bekræftet histologisk diagnose med recidiverende eller refraktær sygdom; målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier er ikke påkrævet.
9. Alder ≥ 18 år
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.

11. Forudgående systemisk kemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi, strålebehandling og/eller kirurgi er tilladt; dog er forudgående brug af methotrexat tilladt, hvis > 6 måneder før studiestart. Intratekal methotrexat er tilladt før og under behandlingen efter investigator skøn. Tid siden tidligere behandling og den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

    • Mindst 2 uger efter forudgående stråling, ikke-cytotoksiske småmolekylære lægemidler (f.eks. tyrosinkinasehæmmere såsom erlotinib og hormonelle midler såsom letrozol), forudgående større operation (kirurgi defineret som en operation, der involverer en risiko for patientens liv; specifikt : en operation på et organ i kraniet, brystet, maven eller bækkenhulen), forudgående systemisk FDA godkendt behandling

      • Mindst 3 uger siden tidligere antineoplastisk behandling
      • Mindst 4 uger siden eksponering for monoklonale antistoffer (kimæriske eller fuldt humane)
      • Mindst 6 uger siden tidligere nitrourea eller mitomycin-C
12. Patienten skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger (≤ grad 1 CTCAE v.4.0) af tidligere anti-cancerbehandling før studieindskrivning; den eneste undtagelse er, at grad 2 neuropati er tilladt

13. Tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage efter undersøgelsesregistrering defineret som følgende laboratorieværdier:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL* (Patienten har muligvis ikke fået en transfusion inden for 7 dage efter blodudtagning).
    • Blodplader ≥ 100 X 10^9/L* (Patienten har muligvis ikke fået en transfusion inden for 7 dage efter blodudtagning).
    • Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)
    • Alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 X ULN < 5 X ULN er acceptabel, hvis leveren har tumorinvolvering)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN
    • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min^2 eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 60 ml/min^2 eller 24 timers urin kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

    • Laboratorieværdier for lymfompatienter:

      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 X 10^9/L
      • Hæmoglobin ≥ 8g/dL
      • Blodplader ≥ 50 X 10^9/L
      • Total bilirubin ≤ 1,5 X ULN
      • Alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT ≤ 3 X ULN (< 5 X ULN er acceptabelt, hvis leveren har tumorinvolvering)
      • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN
      • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min^2 eller GFR ≥ 60 ml/min^2 eller 24 timers urin kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
14. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder. Mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal anvende en godkendt præventionsmetode, hvis det er relevant (for eksempel abstinens, orale præventionsmidler, implanterbare hormonelle præventionsmidler eller dobbeltbarrieremetoder) under og i 3 måneder efter den sidste dosis af 765IGF-MTX.
15. Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS).
2. Strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25 %.
3. ≥ Grad 3 perifer neuropati inden for 14 dage før indskrivning.
4. Systemisk infektion, der kræver IV-antibiotisk behandling inden for 7 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller anden alvorlig infektion.
5. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
6. Gravid eller ammende - methotrexat er Graviditetskategori X - er blevet rapporteret at forårsage fosterdød og/eller medfødte abnormiteter. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder.
7. Ukontrolleret diabetes mellitus defineret som en hæmoglobin A1C≥ 7 % hos patienter med tidligere diabetes i anamnesen, 28 dage før studieoptagelse.
8. Alvorlige samtidige systemiske lidelser (f.eks. aktiv infektion, ukontrolleret diabetes) eller psykiatriske lidelser, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller kompromittere patientens evne til at fuldføre undersøgelsen.
9. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til optagelse i dette studie.
10. Nylige (inden for 6 måneder) arterielle tromboemboliske hændelser, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), cerebrovaskulær ulykke (CVA), ustabil angina eller myokardieinfarkt (MI).
11. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
12. Abnormiteter på 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), som af investigator anses for at være klinisk signifikante.
13. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder. Bemærk: Personer med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulantia i mindst 6 uger, er kvalificerede.
14. Tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller ulcus inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til IGF eller methotrexat