Studio del fattore di crescita insulino-simile (IGF)-metotressato coniugato nel trattamento di tumori avanzati che esprimono IGF-1R

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di tumore maligno avanzato, refrattario o intollerante alla terapia standard e non è più probabile che risponda a tale terapia.
2. Il tumore (tessuto, midollo osseo o sangue) deve esprimere IGF-1R, definito come il 10% o più di cellule che esprimono IGF-1R mediante immunoistochimica (IHC), o lo 0,1% o più per l'espressione di IGF-1R mediante citometria a flusso ( aspirato di sangue o midollo osseo).
3. Le sezioni di tessuto incluse in paraffina saranno colorate con anticorpi contro il recettore 1 del fattore di crescita insulino-simile (IGFR-1) secondo i protocolli raccomandati dal produttore. La colorazione IHC e la citometria a flusso saranno eseguite presso il Dipartimento di Patologia dell'Università dell'Illinois Cancer Center.
4. Malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST 1.1 per tumori solidi e linfomi come definiti nel protocollo. Per altre neoplasie ematologiche, vedere di seguito (malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 non necessaria).

5. Mieloma multiplo: diagnosi confermata di mieloma multiplo come definito nel protocollo con malattia recidivante o refrattaria e malattia misurabile definita come una delle seguenti:

   • Proteina monoclonale sierica > 500 mg/dL mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP)
   • Proteina monoclonale urinaria > 200 mg/24 ore mediante elettroforesi delle proteine ​​urinarie (UPEP)
   • Catena leggera libera misurabile mediante analisi della catena leggera libera > 10 mg/dL con rapporto catena leggera kappa/lambda anormale
   • Malattia ossea misurabile da > 1 lesione ossea > 20 mm con tecniche convenzionali o > 10 mm con TC spirale (per lesioni litiche)
   • Plasmocitosi del midollo osseo monoclonale > 30%
6. Linfoma: linfoma precedentemente trattato, confermato istologicamente con malattia misurabile tramite RECIST 1.1, ad eccezione del linfoma linfoplasmocitico, che può essere diagnosticato sulla base dell'evidenza morfologica nel midollo osseo più la paraproteina appropriata.
7. Macroglobulinemia di Waldenstrom: diagnosi confermata con malattia recidivante o refrattaria e malattia misurabile definita come almeno una lesione con un singolo diametro superiore a 2 cm dalla TC o coinvolgimento del midollo osseo con più del 10% di cellule maligne e immunoglobuline (IgM, IgG, IgA) superiore a 1000 mg/dL.
8. Neoplasie ematologiche inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS), leucemia: diagnosi istologica confermata con malattia recidivante o refrattaria; la malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 non è richiesta.
9. Età ≥ 18 anni
10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.

11. È consentita una precedente chemioterapia sistemica, immunoterapia o terapia biologica, radioterapia e/o chirurgia; tuttavia, l'uso precedente di metotrexato è consentito se > 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Il metotrexato intratecale è consentito prima e durante il trattamento a discrezione dello sperimentatore. Tempo trascorso dalla terapia precedente e dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio:

    • Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia, farmaci a piccole molecole non citotossici (ad es. : un'operazione su un organo all'interno del cranio, del torace, dell'addome o della cavità pelvica), precedente terapia sistemica approvata dalla FDA

      • Almeno 3 settimane dalla precedente terapia antineoplastica
      • Almeno 4 settimane dall'esposizione ad anticorpi monoclonali (chimerici o completamente umani)
      • Almeno 6 settimane da precedenti nitrosuree o mitomicina-C
12. Il paziente deve essersi ripreso dagli effetti tossici acuti (≤ grado 1 CTCAE v.4.0) del precedente trattamento antitumorale prima dell'arruolamento nello studio; l'unica eccezione è che la neuropatia di grado 2 è consentita

13. Adeguata funzionalità dell'organo entro 14 giorni dalla registrazione dello studio definita come i seguenti valori di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL* (il paziente potrebbe non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dal prelievo di sangue).
    • Piastrine ≥ 100 X 10^9/L* (il paziente potrebbe non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dal prelievo di sangue).
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 X ULN < 5 X ULN sono accettabili se il fegato ha un coinvolgimento tumorale)
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN
    • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min^2 o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 60 ml/min^2 o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore ≥ 50 ml/min

    • Valori di laboratorio per i pazienti con linfoma:

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 X 10^9/L
      • Emoglobina ≥ 8 g/dL
      • Piastrine ≥ 50 X 10^9/L
      • Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN
      • Fosfatasi alcalina, AST e ALT ≤ 3 X ULN (< 5 X ULN è accettabile se il fegato ha un coinvolgimento tumorale)
      • Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN
      • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min^2 o GFR ≥ 60 ml/min^2 o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore ≥ 50 ml/min
14. Test di gravidanza su urina o siero negativo nelle femmine. I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono utilizzare un metodo contraccettivo approvato se appropriato (ad esempio, astinenza, contraccettivi orali, contraccettivi ormonali impiantabili o metodi a doppia barriera) durante e per 3 mesi dopo l'ultima dose di 765IGF-MTX.
15. Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate
2. Radioterapia a più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%.
3. ≥ Neuropatia periferica di grado 3 entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
4. Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica endovenosa nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave.
5. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
6. Gravidanza o allattamento - è stato riportato che il metotrexato appartiene alla categoria di gravidanza X - causa morte fetale e/o anomalie congenite. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
7. Diabete mellito non controllato definito come Emoglobina A1C≥ 7% in pazienti con una precedente storia di diabete, 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
8. Gravi disturbi sistemici concomitanti (ad esempio, infezione attiva, diabete non controllato) o disturbi psichiatrici che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o comprometterebbero la capacità del paziente di completare lo studio.
9. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per iscrizione a questo studio.
10. Eventi tromboembolici arteriosi recenti (entro 6 mesi), inclusi attacco ischemico transitorio (TIA), accidente cerebrovascolare (CVA), angina instabile o infarto miocardico (MI).
11. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
12. Anomalie sull'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) considerate dallo sperimentatore clinicamente significative.
13. Storia di accidente cerebrovascolare, embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi. Nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con anticoagulanti terapeutici per almeno 6 settimane.
14. Presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
15. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati all'IGF o al metotrexato