Untersuchung des Insulin-like Growth Factor (IGF)-Methotrexat-Konjugats bei der Behandlung fortgeschrittener Tumoren, die IGF-1R exprimieren

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer fortgeschrittenen Malignität, die auf die Standardtherapie nicht anspricht oder diese nicht verträgt und wahrscheinlich nicht mehr auf eine solche Therapie anspricht.
2. Tumor (Gewebe, Knochenmark oder Blut) muss IGF-1R exprimieren, definiert als 10 % oder mehr der Zellen, die IGF-1R durch Immunhistochemie (IHC) exprimieren, oder 0,1 % oder mehr für IGF-1R-Expression durch Durchflusszytometrie ( Blut- oder Knochenmarkaspirat).
3. In Paraffin eingebettete Gewebeschnitte werden gemäß den vom Hersteller empfohlenen Protokollen mit Antikörpern gegen den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 (IGFR-1) gefärbt. IHC-Färbung und Durchflusszytometrie werden in der Pathologieabteilung des University of Illinois Cancer Center durchgeführt.
4. Messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien für solide Tumoren und Lymphome, wie im Protokoll definiert. Zu anderen hämatologischen Malignomen siehe unten (messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien nicht erforderlich).

5. Multiples Myelom: Bestätigte Diagnose eines multiplen Myeloms gemäß der Definition im Protokoll mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung und messbarer Erkrankung, definiert als eine der folgenden:

   • Monoklonales Serumprotein > 500 mg/dL durch Serumproteinelektrophorese (SPEP)
   • Monoklonales Urinprotein > 200 mg/24 Stunden durch Urinproteinelektrophorese (UPEP)
   • Messbare freie Leichtkette durch Assay auf freie Leichtkette > 10 mg/dL mit abnormalem Verhältnis von Kappa- zu Lambda-Leichtketten
   • Messbare Knochenerkrankung durch > 1 Knochenläsion, die bei konventionellen Techniken > 20 mm oder bei Spiral-CT > 10 mm (bei lytischen Läsionen) ist
   • Monoklonale Knochenmarksplasmozytose > 30 %
6. Lymphom: Zuvor behandeltes, histologisch bestätigtes Lymphom mit messbarer Erkrankung über RECIST 1.1, mit Ausnahme des lymphoplasmazytischen Lymphoms, das auf der Grundlage morphologischer Beweise im Knochenmark plus dem entsprechenden Paraprotein diagnostiziert werden kann.
7. Waldenström-Makroglobulinämie: Bestätigte Diagnose mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung und messbarer Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion mit einem einzelnen Durchmesser von mehr als 2 cm im CT oder Knochenmarksbeteiligung mit mehr als 10 % bösartigen Zellen und Immunglobulin (IgM, IgG, IgA). größer als 1000 mg/dl.
8. Hämatologische Malignome einschließlich Myelodysplastisches Syndrom (MDS), Leukämie: Bestätigte histologische Diagnose mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung; Eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien ist nicht erforderlich.
9. Alter ≥ 18 Jahre
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2.

11. Vorherige systemische Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie, Strahlentherapie und/oder Operation sind zulässig; Eine vorherige Anwendung von Methotrexat ist jedoch zulässig, wenn sie > 6 Monate vor Studienbeginn erfolgt. Intrathekales Methotrexat ist vor und während der Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes zulässig. Zeit seit der vorherigen Therapie und der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • Mindestens 2 Wochen seit der vorherigen Bestrahlung, nicht zytotoxischen niedermolekularen Arzneimitteln (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren wie Erlotinib und hormonellen Wirkstoffen wie Letrozol) und vor größeren chirurgischen Eingriffen (Operationen, die als chirurgische Eingriffe definiert sind, die ein Risiko für das Leben des Patienten darstellen; insbesondere: : eine Operation an einem Organ im Schädel, in der Brust, im Bauch oder in der Beckenhöhle), vorherige systemische, von der FDA zugelassene Therapie

      • Mindestens 3 Wochen seit der vorherigen antineoplastischen Therapie
      • Mindestens 4 Wochen seit der Exposition gegenüber monoklonalen Antikörpern (chimär oder vollständig menschlich)
      • Mindestens 6 Wochen seit der vorherigen Nitroharnstoff- oder Mitomycin-C-Therapie
12. Der Patient muss sich vor der Aufnahme in die Studie von den akuten toxischen Wirkungen (≤ Grad 1 CTCAE v.4.0) einer früheren Krebsbehandlung erholt haben; Die einzige Ausnahme besteht darin, dass Neuropathie Grad 2 zulässig ist

13. Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung, definiert als folgende Laborwerte:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl* (Der Patient hatte möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Blutentnahme keine Transfusion erhalten.)
    • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L* (Der Patient hatte möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Blutentnahme keine Transfusion erhalten.)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Alkalische Phosphatase, Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 X ULN < 5 X ULN ist akzeptabel, wenn die Leber einen Tumorbefall aufweist)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min^2 oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min^2 oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

    • Laborwerte für Lymphompatienten:

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
      • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
      • Blutplättchen ≥ 50 x 10^9/l
      • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 X ULN
      • Alkalische Phosphatase, AST und ALT ≤ 3 X ULN (< 5 X ULN ist akzeptabel, wenn die Leber einen Tumorbefall aufweist)
      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
      • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min^2 oder GFR ≥ 60 ml/min^2 oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
14. Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bei Frauen. Männliche und weibliche Patienten mit reproduktivem Potenzial müssen gegebenenfalls während und für 3 Monate nach der letzten Dosis von 765IGF-MTX eine zugelassene Verhütungsmethode anwenden (z. B. Abstinenz, orale Kontrazeptiva, implantierbare hormonelle Kontrazeptiva oder Doppelbarrieremethoden).
15. Freiwillige schriftliche Einverständniserklärung vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit widerrufen werden kann, ohne dass dadurch die zukünftige medizinische Versorgung beeinträchtigt wird.

Ausschlusskriterien:

1. Unbehandelte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).
2. Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks. Es wird davon ausgegangen, dass die Strahlung des gesamten Beckens über 25 % liegt.
3. ≥ Periphere Neuropathie Grad 3 innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
4. Systemische Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, oder eine andere schwere Infektion.
5. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studienbeginn muss jede EKG-Anomalie beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
6. Während der Schwangerschaft oder Stillzeit – Methotrexat gehört zur Schwangerschaftskategorie X – wurde berichtet, dass es zum Tod des Fötus und/oder zu angeborenen Anomalien führen kann. Die Bestätigung, dass die Person nicht schwanger ist, muss durch ein während des Screenings erhaltenes negatives Schwangerschaftstestergebnis auf beta-humanes Choriongonadotropin (beta-hCG) im Serum nachgewiesen werden. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
7. Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert als Hämoglobin A1C ≥ 7 % bei Patienten mit Diabetes in der Vorgeschichte, 28 Tage vor Studieneinschluss.
8. Schwerwiegende begleitende systemische Störungen (z. B. aktive Infektion, unkontrollierter Diabetes) oder psychiatrische Störungen, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden.
9. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfers dazu führen würden, dass der Patient für die Behandlung ungeeignet ist Einschreibung in diese Studie.
10. Jüngste (innerhalb von 6 Monaten) arterielle thromboembolische Ereignisse, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), zerebrovaskulärer Unfall (CVA), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt (MI).
11. Vorgeschichte einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
12. Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), die vom Prüfer als klinisch bedeutsam angesehen werden.
13. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls, einer Lungenembolie oder einer unbehandelten tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden.
14. Vorliegen einer nicht heilenden Wunde, eines Bruchs oder eines Geschwürs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
15. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit IGF oder Methotrexat verwandt sind