Studie av insulinlignende vekstfaktor (IGF)-metotreksatkonjugat i behandling av avanserte svulster som uttrykker IGF-1R

Inklusjonskriterier:

1. Diagnose av avansert malignitet, refraktær overfor eller intolerant overfor standardbehandling og vil sannsynligvis ikke lenger reagere på slik terapi.
2. Tumor (vev, benmarg eller blod) må uttrykke IGF-1R, definert som 10 % eller høyere av celler som uttrykker IGF-1R ved immunhistokjemi (IHC), eller 0,1 % eller høyere for IGF-1R-ekspresjon ved flowcytometri ( blod- eller benmargsaspirasjon).
3. Parafininnstøpte vevssnitt vil bli farget med antistoffer mot insulinlignende vekstfaktorreseptor 1 (IGFR-1) i henhold til produsentens anbefalte protokoller. IHC-farging og flowcytometri vil bli utført ved patologiavdelingen ved University of Illinois Cancer Center.
4. Målbar eller evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier for solide svulster og lymfom som definert i protokollen. For andre hematologiske maligniteter, se nedenfor (målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier ikke nødvendig).

5. Multippelt myelom: Bekreftet diagnose av multippelt myelom som definert i protokollen med residiverende eller refraktær sykdom, og målbar sykdom definert som en av nedenfor:

   • Serum monoklonalt protein > 500mg/dL ved serumproteinelektroforese (SPEP)
   • Monoklonalt urinprotein > 200 mg/24 timer ved urinproteinelektroforese (UPEP)
   • Målbar fri lettkjede ved fri lettkjedeanalyse > 10mg/dL med unormalt kappa til lambda lettkjedeforhold
   • Målbar bensykdom ved > 1 benlesjon som er > 20 mm på konvensjonelle teknikker eller > 10 mm med spiral-CT (for lytiske lesjoner)
   • Monoklonal benmargsplasmacytose > 30 %
6. Lymfom: Tidligere behandlet, histologisk bekreftet lymfom med målbar sykdom via RECIST 1.1, med unntak av lymfoplasmacytisk lymfom, som kan diagnostiseres basert på morfologiske bevis i benmargen pluss passende paraprotein.
7. Waldenstroms makroglobulinemi: Bekreftet diagnose med residiverende eller refraktær sykdom, og målbar sykdom definert som minst én lesjon med en enkelt diameter på større enn 2 cm ved CT eller benmargspåvirkning med mer enn 10 % maligne celler og immunglobulin (IgM, IgG, IgA) større enn 1000 mg/dL.
8. Hematologiske maligniteter inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS), leukemi: Bekreftet histologisk diagnose med residiverende eller refraktær sykdom; målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier er ikke nødvendig.
9. Alder ≥ 18 år
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.

11. Tidligere systemisk kjemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi, strålebehandling og/eller kirurgi er tillatt; tidligere bruk av metotreksat er imidlertid tillatt hvis > 6 måneder før studiestart. Intratekal metotreksat er tillatt før og under behandling etter utrederens skjønn. Tid siden tidligere behandling og første dose studiemedisin:

    • Minst 2 uker siden tidligere stråling, ikke-cytotoksiske småmolekylære legemidler (f.eks. tyrosinkinasehemmere som erlotinib og hormonelle midler som letrozol), tidligere større operasjoner (kirurgi definert som en operasjon som innebærer en risiko for pasientens liv; spesielt : en operasjon på et organ i kraniet, brystet, magen eller bekkenhulen), tidligere systemisk FDA-godkjent terapi

      • Minst 3 uker siden tidligere antineoplastisk behandling
      • Minst 4 uker siden eksponering for monoklonale antistoffer (kimeriske eller fullstendig humane)
      • Minst 6 uker siden tidligere nitrosureas eller mitomycin-C
12. Pasienten må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene (≤ grad 1 CTCAE v.4.0) av tidligere anti-kreftbehandling før studieregistrering; det eneste unntaket er at nevropati grad 2 er tillatt

13. Tilstrekkelig organfunksjon innen 14 dager etter studieregistrering definert som følgende laboratorieverdier:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL* (pasienten har kanskje ikke fått transfusjon innen 7 dager etter blodprøvetaking.)
    • Blodplater ≥ 100 X 10^9/L* (pasienten kan ikke ha fått transfusjon innen 7 dager etter blodprøvetaking.)
    • Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN)
    • Alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 X ULN < 5 X ULN er akseptabelt hvis leveren har tumorinvolvering)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN
    • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min^2 eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 60 ml/min^2 eller 24 timers urin kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

    • Laboratorieverdier for lymfompasienter:

      • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 X 10^9/L
      • Hemoglobin ≥ 8g/dL
      • Blodplater ≥ 50 X 10^9/L
      • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN
      • Alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT ≤ 3 X ULN (< 5 X ULN er akseptabelt hvis leveren har tumorinvolvering)
      • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN
      • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min^2 eller GFR ≥ 60 ml/min^2 eller 24 timers urin kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
14. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinner. Mannlige og kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må bruke en godkjent prevensjonsmetode hvis det er aktuelt (for eksempel abstinens, orale prevensjonsmidler, implanterbare hormonelle prevensjonsmidler eller doble barrieremetoder) under og i 3 måneder etter siste dose av 765IGF-MTX.
15. Frivillig skriftlig informert samtykke før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
2. Strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen. Hele bekkenstrålingen anses å være over 25 %.
3. ≥ Grad 3 perifer nevropati innen 14 dager før registrering.
4. Systemisk infeksjon som krever IV antibiotikabehandling innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller annen alvorlig infeksjon.
5. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
6. Gravid eller ammende - metotreksat er graviditetskategori X - har blitt rapportert å forårsake fosterdød og/eller medfødte abnormiteter. Bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
7. Ukontrollert diabetes mellitus definert som hemoglobin A1C≥ 7 % hos pasienter med tidligere diabetes i anamnesen, 28 dager før studieregistrering.
8. Alvorlige samtidige systemiske lidelser (f.eks. aktiv infeksjon, ukontrollert diabetes) eller psykiatriske lidelser som, etter etterforskerens oppfatning, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller kompromittere pasientens evne til å fullføre studien.
9. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten uegnet for påmelding til dette studiet.
10. Nylige (innen 6 måneder) arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), cerebrovaskulær ulykke (CVA), ustabil angina eller myokardinfarkt (MI).
11. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før start av studiebehandling.
12. Abnormaliteter på 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) ansett av etterforskeren å være klinisk signifikante.
13. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene. Merk: Personer med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulantia i minst 6 uker er kvalifisert.
14. Tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
15. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til IGF eller metotreksat