Étude de dosage de GSK2140944 dans le traitement de sujets suspectés ou confirmés d'infections bactériennes aiguës à Gram positif de la peau et des structures cutanées

Critère d'intégration:

• Le sujet est un homme adulte d'au moins 18 ans ou une femme adulte d'au moins 18 ans qui répond à l'un des critères suivants : Une femme en âge de procréer qui est soit 1) sexuellement inactive par abstinence, 2) dont seul partenaire masculin a été stérilisé, ou 3) utilise une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1 %. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas devenir enceintes pendant l'étude. Une femme en âge de procréer, qui comprend : les femmes stériles chirurgicalement avec une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale ; Femmes avec une ligature des trompes documentée. Si la procédure a été réalisée par hystéroscopie, l'efficacité de l'occlusion des trompes doit avoir été documentée par une hystérosalpingographie après la procédure (généralement 3 mois après la procédure) ; Femmes ménopausées, définies comme aménorrhéiques depuis plus d'un an. Pour les femmes dont le statut ménopausique est incertain, un échantillon sanguin de confirmation antérieur documenté avec hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 milli-unités internationales par millilitre (MIU/mL) et estradiol < 40 picogrammes par millilitre (< 140 picomole par litre) devront être confirmées ou elles devront utiliser l'une des méthodes de contraception.
• Le sujet a un diagnostic d'ABSSSI suspecté ou documenté comme étant causé par des agents pathogènes à Gram positif nécessitant un traitement antibiotique intraveineux (IV) pour lequel le sujet est disposé à recevoir un traitement en milieu hospitalier pendant au moins 2 jours. L'ABSSSI est défini comme l'un des éléments suivants : Infection de la plaie (traumatique ou post-chirurgicale) : une infection impliquant la peau et les tissus sous-cutanés, caractérisée par un écoulement purulent d'une plaie avec une rougeur, un œdème et/ou une induration environnante d'une surface minimale de 75 m² centimètre (cm ^ 2) (par exemple, la plus courte distance de rougeur, d'œdème et/ou d'induration s'étendant sur au moins 5 centimètres (cm) à partir du bord périphérique de la plaie) ; Abcès cutané majeur : infection caractérisée par une accumulation de pus dans le derme ou plus profondément, accompagnée de rougeurs, d'œdèmes et/ou d'une induration d'une surface minimale de 75 cm^2 (par exemple, la distance la plus courte entre rougeur, œdème, et/ou induration s'étendant sur au moins 5 cm à partir du bord périphérique de l'abcès). Cellulite : une infection cutanée diffuse caractérisée par une zone étendue de rougeur, d'œdème et/ou d'induration d'une surface minimale de 75 cm^2 même type, l'investigateur doit clairement identifier la lésion à évaluer pour les besoins de l'étude. La lésion identifiée doit être systématiquement choisie pour l'évaluation (y compris l'imagerie numérique) tout au long de l'étude. L'incision et le drainage (I&D) de la lésion sont autorisés avant la première dose du médicament à l'étude et seront autorisés, selon le protocole, jusqu'à 24 heures après le début de la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet présente au moins 1 signe ou symptôme supplémentaire d'infection cutanée : fluctuation, chaleur/chaleur localisée et douleur/sensibilité.
• Le sujet présente au moins 1 marqueur systémique d'infection au moment du dépistage : lymphadénopathie (proximale et dans le drainage de la plaie) ; Fièvre (>=38 degrés Celsius); élévation des globules blancs (WBC) (> 10000 / millimètre cube [mm ^ 3] ou> 10% de neutrophiles immatures quel que soit le nombre de WBC); Protéine C-réactive > limite supérieure de la normale (LSN). Remarque : les marqueurs systémiques d'infection ne sont pas nécessaires pour les sujets > 70 ans ou pour les diabétiques connus ou suspectés (sur la base de la glycémie).
• Le sujet a fourni un consentement écrit, daté et éclairé et est disposé et capable de se conformer au protocole d'étude.

Critère d'exclusion:

• Le sujet est enceinte ou allaite.
• Le sujet souffre d'une maladie immunodéprimée ; y compris une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), les receveurs d'une greffe d'organe (y compris la moelle osseuse), une hémopathie maligne et un traitement immunosuppresseur, y compris des corticostéroïdes à forte dose (par exemple, plus de 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour pour supérieure à deux semaines).
• Indice de masse corporelle (IMC)>= 40,0 kilogramme par mètre carré.
• Le sujet a une maladie sous-jacente grave qui pourrait mettre sa vie en danger de manière imminente ou qui a peu de chances de survivre pendant la durée de la période d'étude.
• Le sujet a une condition médicale ou nécessite des médicaments qui peuvent être aggravés par l'inhibition de l'acétylcholinestérase, tels que : le sujet a un asthme mal contrôlé ou une maladie pulmonaire obstructive chronique au départ, et, de l'avis de l'investigateur, n'est pas stable avec le traitement actuel ; le sujet souffre de douleurs aiguës sévères, non contrôlées par une prise en charge médicale conventionnelle ; le sujet souffre d'un ulcère peptique actif ; le sujet est atteint de la maladie de Parkinson ; le sujet a une myasthénie grave ; le sujet a des antécédents de troubles épileptiques nécessitant des médicaments pour le contrôle. cela n'inclut pas les antécédents de convulsions fébriles infantiles ; le sujet présente des signes d'obstruction mécanique des voies urinaires ou digestives.
• Le sujet a reçu un diagnostic d'infection à C. difficile (ICD) dans les 90 jours suivant le dépistage
• Le sujet a des antécédents de troubles convulsifs nécessitant des médicaments pour le contrôle. Cela n'inclut pas les antécédents de convulsions fébriles infantiles.
• Le sujet est un abus chronique d'alcool ou de substances illicites de sorte qu'il compromet sa capacité à se conformer au protocole
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation
• Le sujet a un intervalle PR <120 ou >220 millisecondes (msec)
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 450 msec ou QTc >480 msec pour les sujets présentant un bloc de branche. Remarque : Le QTc est l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Bazett (QTcB), la formule de Fridericia (QTcF) ou une autre méthode, machine ou relecture manuelle. Le QTc doit être basé sur des valeurs QTc simples ou moyennes d'ECG en triple obtenus sur une brève période d'enregistrement. Il est essentiel que la même méthode de calcul du QTc qui a été utilisée lors d'une visite de référence du sujet soit utilisée pour ce sujet pour toutes les visites ultérieures.
• Le sujet a une durée QRS <70 ou >120 msec.
• Le sujet a un bloc auriculo-ventriculaire de grade II préexistant ou supérieur, des antécédents d'épisodes vaso-vagaux et/ou syncopaux importants, des épisodes de bradycardie symptomatique.
• Le sujet a récemment subi une perte de sang aiguë majeure avec des signes d'instabilité hémodynamique.
• Le sujet a des tests de la fonction hépatique : alanine aminotransférase (ALT) > 2 x ULN ; phosphatase alcaline et bilirubine >= 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Le sujet a des antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie, ou des anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques). Les sujets atteints d'hépatite B et/ou d'hépatite C stables seront éligibles s'ils répondent aux critères de test de la fonction hépatique dans le critère (ALT> 2 × LSN; phosphatase alcaline et bilirubine ≥ 1, 5 × LSN).

Remarque : tous les sujets seront soumis à un dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B et de l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C, mais ces résultats ne seront pas utilisés pour déterminer l'éligibilité des sujets ou la poursuite des sujets dans l'étude après leur inscription.

• Le sujet a une affection cutanée ou une infection cutanée répertoriée ci-dessous : Morsure animale/humaine secondairement infectée ; Brûlure infectée; Infections de lésions ulcéreuses chroniques (y compris les infections du pied diabétique et les maladies vasculaires périphériques) qui sont susceptibles d'être de nature polymicrobienne, ou causées par des organismes Gram-négatifs ou anaérobies qui sont peu susceptibles d'avoir un pathogène Gram-positif comme agent causal, (Remarque : les sujets atteints d'infections du pied diabétique ou de maladie vasculaire périphérique sont éligibles s'ils ont un ABSSSI éligible, mais les infections du pied diabétique ne sont pas des lésions éligibles pour l'investigation) ; Une maladie cutanée sous-jacente, telle qu'une dermatite eczémateuse préexistante, avec des signes cliniques d'infection secondaire ; Ostéomyélite suspectée ou confirmée ; Arthrite septique suspectée ou confirmée ; ABSSSI non compliqué tel qu'un abcès simple, des lésions impétigineuses, une cellulite superficielle, une furonculose, une carbunculose ou une folliculite ; Plaies abdominales infectées impossibles à refermer chirurgicalement ; Fasciite nécrosante, infections rapidement nécrosantes, processus gangréneux ou ulcère de décubitus ; Un abcès existant qui ne peut pas être drainé ou une plaie nécessitant une intervention chirurgicale importante qui ne peut pas être réalisée dans les 48 heures suivant le début du traitement à l'étude ; Infection cutanée connue ou suspectée d'être due à des agents pathogènes fongiques, parasitaires ou viraux ; ou connue ou suspectée d'être due à des pathogènes bactériens anaérobies ou à Pseudomonas aeruginosa (y compris l'ecthyma gangrenosum), ou à d'autres pathogènes à Gram négatif comme pathogène contributif ; Infections cutanées compliquées par la présence de matériaux prothétiques qui ne doivent pas être retirés tels que les cathéters veineux centraux, les batteries de stimulateurs cardiaques permanents ou les prothèses articulaires.
• Le sujet a reçu un traitement avec un antibactérien systémique et/ou topique dans les 4 jours suivant l'entrée à l'étude ; SAUF pour l'une des conditions suivantes : le sujet a reçu une dose unique d'un médicament antibactérien à action brève (demi-vie inférieure à 12 heures) avant la première dose du traitement à l'étude ; Le sujet a échoué à un précédent régime ABSSSI (c'est-à-dire au moins 48 heures de traitement) et a documenté l'absence de réponse microbiologique ou clinique à un tel traitement. Un sujet inscrit comme échec d'un traitement antibactérien antérieur doit SOIT : Présenter une aggravation ou une absence d'amélioration ou une aggravation des signes et symptômes d'infection, y compris une purulence continue ou aggravée, un érythème avec ou sans induration, une fluctuation, une chaleur/chaleur localisée, et douleur/sensibilité et/ou persistance ou aggravation des marqueurs systémiques de l'infection OU présenter des signes microbiologiques d'échec ; Le sujet a récemment terminé un traitement avec un médicament antibactérien pour une infection autre que l'ABSSSI et le médicament n'a pas d'activité antibactérienne contre les pathogènes bactériens qui causent l'ABSSSI. (Remarque : les antiseptiques topiques, la chorhexidine, l'alcool et les savons pour le soin des plaies sont autorisés). Aux fins de ces critères, les informations peuvent être obtenues via un entretien verbal avec le sujet ou à partir des dossiers médicaux du sujet ; les informations obtenues lors d'un entretien verbal doivent être consignées dans le dossier médical du sujet.
• Le sujet a une insuffisance grave connue ou suspectée de la fonction rénale, y compris une clairance de la créatinine calculée (telle que calculée à l'aide de la méthode Cockroft-Gault) inférieure à 30 millilitres par minute ; nécessité d'une dialyse péritonéale, d'une hémodialyse ou d'une hémofiltration ; ou oligurie (moins de 20 millilitres de production d'urine par heure sur 24 heures).
• Le sujet a une neutropénie chronique connue ou suspectée en raison de la suppression de la production de neutrophiles, ou devrait développer une neutropénie au cours de l'étude (c. nouveau sujet en chimiothérapie), avec un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1000 cellules/mm^3 (les sujets dont le nombre de neutrophiles est aussi bas que 500 cellules/mm^3 sont éligibles si la réduction est entièrement due au processus infectieux aigu).
• Le sujet a déjà été inscrit dans cette étude ou a déjà été traité avec GSK2140944.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue