Estudio de rango de dosis de GSK2140944 en el tratamiento de sujetos con infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel por bacterias grampositivas presuntas o confirmadas

Criterios de inclusión:

• El sujeto es un hombre adulto de al menos 18 años de edad o una mujer adulta de al menos 18 años de edad que cumple con uno de los siguientes criterios: Una mujer en edad fértil que es 1) sexualmente inactiva por abstinencia, 2) cuya la única pareja masculina ha sido esterilizada, o 3) usa un método anticonceptivo con una tasa de falla de < 1%. Las mujeres en edad fértil no deben quedar embarazadas durante el estudio. Una mujer en edad fértil, que incluye: Mujeres estériles quirúrgicamente con una histerectomía u ovariectomía bilateral documentadas; Mujeres con ligadura de trompas documentada. Si el procedimiento se realizó histeroscópicamente, la efectividad de la oclusión tubárica debe haberse documentado mediante histerosalpingografía posterior al procedimiento (generalmente 3 meses después del procedimiento); Mujeres posmenopáusicas, definidas como amenorreicas durante más de 1 año. Para mujeres cuyo estado menopáusico es dudoso, una muestra de sangre confirmatoria previa documentada con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 miliunidades internacionales por mililitro (MIU/mL) y estradiol <40 picogramos por mililitro (<140 picomol por litro) tendría que confirmarse o se les pedirá que utilicen uno de los métodos anticonceptivos.
• El sujeto tiene un diagnóstico de ABSSSI sospechado o documentado como causado por patógenos grampositivos que requiere tratamiento antibiótico intravenoso (IV) para el cual los sujetos están dispuestos a recibir tratamiento en un entorno hospitalario durante al menos 2 días. ABSSSI es definida como una de las siguientes: Infección de la herida (traumática o posquirúrgica): una infección que afecta la piel y el tejido subcutáneo, caracterizada por el drenaje purulento de una herida con enrojecimiento, edema y/o induración circundantes de una superficie mínima de 75 centímetro (cm^2) (p. ej., la distancia más corta de enrojecimiento, edema y/o induración que se extiende al menos 5 centímetros (cm) desde el margen periférico de la herida); Absceso cutáneo mayor: una infección caracterizada por una acumulación de pus dentro de la dermis o más profunda que se acompaña de enrojecimiento, edema y/o induración de un área de superficie mínima de 75 cm^2 (p. ej., la distancia más corta de enrojecimiento, edema, y/o induración que se extiende al menos 5 cm desde el margen periférico del absceso). Celulitis: una infección difusa de la piel caracterizada por un área extendida de enrojecimiento, edema y/o induración de un área de superficie mínima de 75 cm^2 Nota: Para sujetos con más de un tipo de lesión/herida elegible o con lesiones múltiples de la del mismo tipo, el investigador debe identificar claramente la lesión a evaluar para fines de estudio. La lesión identificada debe elegirse sistemáticamente para su evaluación (incluidas las imágenes digitales) durante todo el estudio. Se permite la incisión y el drenaje (I&D) de la lesión antes de la primera dosis del medicamento del estudio y se permitirá, según el protocolo, hasta 24 horas después del inicio de la primera dosis del medicamento del estudio.
• El sujeto tiene al menos 1 signo o síntoma adicional de infección cutánea: fluctuación, calor/calor localizado y dolor/sensibilidad.
• El sujeto tiene al menos 1 marcador sistémico de infección en el momento de la selección: linfadenopatía (proximal y dentro del drenaje de la herida); Fiebre (>=38 grados Celsius); elevación de glóbulos blancos (WBC) (> 10000 / milímetro cúbico [mm ^ 3] o> 10% de neutrófilos inmaduros independientemente del recuento de WBC); Proteína C reactiva > límite superior de la normalidad (LSN). Nota: No se requieren marcadores sistémicos de infección para sujetos mayores de 70 años o para diabéticos conocidos o sospechados (según los niveles de glucosa en sangre).
• El sujeto ha proporcionado su consentimiento informado por escrito, fechado y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo del estudio.

Criterio de exclusión:

• El sujeto está embarazada o amamantando.
• El sujeto tiene una enfermedad que compromete el sistema inmunitario; incluida la infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), receptores de trasplantes de órganos (incluida la médula ósea), neoplasias malignas hematológicas y terapia inmunosupresora, incluidos los corticosteroides en dosis altas (p. ej., más de 40 mg de prednisona o equivalente por día para más de dos semanas).
• Índice de masa corporal (IMC) >= 40,0 kilogramos por metro cuadrado.
• El sujeto tiene una enfermedad subyacente grave que podría poner en peligro la vida de manera inminente, o es poco probable que sobreviva durante el período de estudio.
• El sujeto tiene una afección médica o requiere medicación que puede verse agravada por la inhibición de la acetilcolinesterasa, como: el sujeto tiene asma mal controlada o enfermedad pulmonar obstructiva crónica al inicio del estudio y, en opinión del investigador, no es estable con la terapia actual. ; el sujeto presenta dolor agudo severo, no controlado con manejo médico convencional; el sujeto tiene enfermedad de úlcera péptica activa; el sujeto tiene la enfermedad de parkinson; el sujeto tiene miastenia gravis; el sujeto tiene antecedentes de trastorno convulsivo que requiere medicamentos para su control. esto no incluye antecedentes de convulsiones febriles infantiles; el sujeto tiene alguna evidencia de obstrucción mecánica de los tractos urinario o digestivo.
• El sujeto ha tenido un diagnóstico de infección por C. difficile (CDI) dentro de los 90 días posteriores a la selección
• El sujeto tiene antecedentes de trastorno convulsivo que requiere medicamentos para su control. Esto no incluye antecedentes de convulsiones febriles infantiles.
• El sujeto es un abusador crónico de alcohol o sustancias ilícitas de tal manera que pone en peligro la capacidad de cumplir con el protocolo.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o del Monitor Médico, contraindique su participación.
• El sujeto tiene un intervalo PR <120 o >220 milisegundos (mseg)
• Intervalo QT corregido (QTc) >450 mseg o QTc >480 mseg para sujetos con bloqueo de rama del haz de His. Nota: El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca de acuerdo con la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF) u otro método, máquina o lectura manual. El QTc debe basarse en valores de QTc únicos o promediados de ECG triplicados obtenidos durante un breve período de registro. Es esencial que se utilice el mismo método para calcular el QTc que se usó en la visita inicial del sujeto para todas las visitas posteriores.
• El sujeto tiene una duración de QRS <70 o >120 mseg.
• El sujeto tiene un bloqueo auriculoventricular preexistente de grado II o superior, antecedentes de episodios vasovagales y/o sincopales significativos, episodios de bradicardia sintomática.
• El sujeto tiene una pérdida importante de sangre aguda reciente con signos de inestabilidad hemodinámica.
• El sujeto tiene pruebas de función hepática: alanina aminotransferasa (ALT) >2x LSN; fosfatasa alcalina y bilirrubina >=1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• El sujeto tiene antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos). Los sujetos con hepatitis B y/o hepatitis C estables serán elegibles si cumplen con los criterios de la prueba de función hepática en criterio (ALT >2 × ULN; fosfatasa alcalina y bilirrubina ≥1,5 × ULN).

Nota: Todos los sujetos serán evaluados para el antígeno de superficie de la hepatitis B y el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C, pero estos resultados no se utilizarán para determinar la elegibilidad del sujeto o la continuación del sujeto en el estudio después de la inscripción.

• El sujeto tiene alguna de las afecciones o infecciones de la piel que se enumeran a continuación: Mordedura de animal/humano con infección secundaria; Quemadura infectada; Infecciones de lesiones ulcerativas crónicas (incluidas las infecciones del pie diabético y la enfermedad vascular periférica) que probablemente sean de naturaleza polimicrobiana o causadas por organismos gramnegativos o anaerobios que es poco probable que tengan un patógeno grampositivo como agente causal, (Nota : Los sujetos con infecciones del pie diabético o enfermedad vascular periférica son elegibles si tienen un ABSSSI calificado pero las infecciones del pie diabético no son lesiones elegibles para la investigación); Una enfermedad cutánea subyacente, como una dermatitis eccematosa preexistente, con evidencia clínica de infección secundaria; Osteomielitis sospechada o confirmada; Artritis séptica sospechada o confirmada; ABSSSI sin complicaciones como abscesos simples, lesiones impetiginosas, celulitis superficial, furunculosis, carbunculosis o foliculitis; Heridas abdominales infectadas que no se pueden cerrar quirúrgicamente; Fascitis necrotizante, infecciones rápidamente necrotizantes, procesos gangrenosos o úlcera por decúbito; Un absceso existente que no se puede drenar o una herida que requiere una intervención quirúrgica significativa que no se puede realizar dentro de las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento del estudio; Infección de la piel que se sabe o se sospecha que se debe a patógenos fúngicos, parasitarios o virales; o se sabe o se sospecha que se debe a patógenos bacterianos anaerobios o Pseudomonas aeruginosa (incluido el ectima gangrenoso), u otros patógenos Gram negativos como el patógeno contribuyente; Infecciones de la piel complicadas por la presencia de materiales protésicos que no deben retirarse, como catéteres venosos centrales, paquetes de baterías de marcapasos cardíacos permanentes o prótesis de reemplazo articular.
• El sujeto ha recibido tratamiento con un antibacteriano sistémico y/o tópico dentro de los 4 días posteriores al ingreso al estudio; EXCEPTO por cualquiera de las siguientes condiciones: El sujeto recibió una dosis única de un fármaco antibacteriano de acción corta (vida media inferior a 12 horas) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; El sujeto no ha respondido a un régimen anterior de ABSSSI (es decir, al menos 48 horas de tratamiento) y ha documentado una falta de respuesta microbiológica o clínica a dicha terapia. Un sujeto inscrito como un fracaso de un régimen de tratamiento antibacteriano anterior debe: Mostrar empeoramiento o falta de mejoría o empeoramiento de los signos y síntomas de infección, incluyendo purulencia continua o empeoramiento, eritema con o sin induración, fluctuación, calor/calor localizado, y dolor/sensibilidad y/o marcadores sistémicos de infección continuos o que empeoran O muestran evidencia microbiológica de falla; El sujeto completó recientemente un curso de tratamiento con un fármaco antibacteriano para una infección distinta de ABSSSI y el fármaco no tiene actividad antibacteriana contra los patógenos bacterianos que causan ABSSSI. (Nota: se permiten antisépticos tópicos, chorhexidina y alcohol y jabones para el cuidado de heridas). A los efectos de estos criterios, la información puede obtenerse a través de una entrevista verbal con el sujeto o de la historia clínica del sujeto; la información obtenida a través de una entrevista verbal debe registrarse en la historia clínica del sujeto.
• El sujeto tiene un deterioro grave conocido o sospechado de la función renal, incluido un aclaramiento de creatinina calculado (según se calcula usando el método de Cockroft-Gault) de menos de 30 mililitros por minuto; requerimiento de diálisis peritoneal, hemodiálisis o hemofiltración; u oliguria (menos de 20 mililitros de orina por hora durante 24 horas).
• El sujeto tiene neutropenia crónica conocida o sospechada debido a la supresión de la producción de neutrófilos, o se prevé que desarrolle neutropenia durante el curso del estudio (es decir, nuevo sujeto de quimioterapia), con recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1000 células/mm^3 (los sujetos con recuentos de neutrófilos tan bajos como 500 células/mm^3 son elegibles si la reducción se debe completamente al proceso infeccioso agudo).
• El sujeto se inscribió previamente en este estudio o se trató previamente con GSK2140944.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo