Dosisvarierende undersøgelse af GSK2140944 i behandling af forsøgspersoner med mistænkte eller bekræftede grampositive akutte bakterielle hud- og hudstrukturinfektioner

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen er en voksen mand på mindst 18 år eller en voksen kvinde på mindst 18 år, der opfylder et af følgende kriterier: En kvinde i den fødedygtige alder, som enten er 1) seksuelt inaktiv ved afholdenhed, 2) hvis eneste mandlige partner er blevet steriliseret, eller 3) bruger en præventionsmetode med en fejlrate på < 1 %. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke blive gravide under undersøgelsen. En kvinde af ikke-fertil alder, som omfatter: Kvinder, der er kirurgisk sterile med en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi; Hunner med en dokumenteret tubal ligering. Hvis proceduren blev udført hysteroskopisk, skal effektiviteten af ​​tubal okklusion være dokumenteret ved hysterosalpingogram efter proceduren (typisk 3 måneder efter proceduren); Kvinder, der er postmenopausale, defineret som amenorré i mere end 1 år. For kvinder, hvis menopausale status er i tvivl, en dokumenteret tidligere bekræftende blodprøve med follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 milli-internationale enheder per milliliter (MIU/mL) og østradiol <40 picogram per milliliter (<140 picomol per liter) skal bekræftes, ellers vil de blive bedt om at bruge en af ​​præventionsmetoderne.
• Forsøgspersonen har diagnosen ABSSSI, der mistænkes for eller dokumenteres at være forårsaget af gram-positive patogener, som kræver intravenøs (IV) antibiotikabehandling, for hvilken forsøgspersoner er villige til at modtage behandling i indlagte rammer i mindst 2 dage.. ABSSSI er defineret som en af ​​følgende: Sårinfektion (traumatisk eller post-kirurgisk): en infektion, der involverer hud og subkutant væv, karakteriseret ved purulent dræning fra et sår med omgivende rødme, ødem og/eller induration med et minimumsoverfladeareal på 75 kvadrat. centimeter (cm^2) (f.eks. den korteste afstand af rødme, ødem og/eller induration, der strækker sig mindst 5 centimeter (cm) fra sårets perifere rand); Større kutan byld: en infektion karakteriseret ved en samling af pus i dermis eller dybere, der er ledsaget af rødme, ødem og/eller induration af et minimumsoverfladeareal på 75 cm^2 (f.eks. den korteste afstand af rødme, ødem, og/eller induration, der strækker sig mindst 5 cm fra abscessens perifere kant). Cellulitis: en diffus hudinfektion karakteriseret ved et spredt område med rødme, ødem og/eller induration med et minimumsoverfladeareal på 75 cm^2 Bemærk: For forsøgspersoner med mere end én type kvalificeret læsion/sår eller med flere læsioner af samme type, skal investigator klart identificere den læsion, der skal evalueres til undersøgelsesformål. Den identificerede læsion skal konsekvent vælges til vurdering (herunder digital billeddannelse) gennem hele undersøgelsen. Indsnit og dræning (I&D) af læsionen er tilladt før den første dosis af undersøgelsesmedicin og vil være tilladt, pr. protokol, op til 24 timer efter starten af ​​den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Forsøgspersonen har mindst 1 yderligere tegn eller symptom på hudinfektion: fluktuation, varme/lokaliseret varme og smerte/ømhed.
• Individet har mindst 1 systemisk markør for infektion på screeningstidspunktet: Lymfadenopati (proksimalt til og inden for sårets dræning); Feber (>=38 grader Celsius); forhøjelse af hvide blodlegemer (WBC) (>10.000/kubikmillimeter [mm^3] eller >10 % umodne neutrofiler uanset WBC-tal); C-reaktivt protein > øvre normalgrænse (ULN). Bemærk: Systemiske markører for infektion er ikke påkrævet for personer >70 år eller for kendte eller mistænkte (baseret på blodsukkerniveauer) diabetikere.
• Forsøgspersonen har givet skriftligt, dateret, informeret samtykke og er villig og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
• Forsøgspersonen har en immunkompromitterende sygdom; inklusive kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS), organ (inklusive knoglemarv) transplanterede modtagere, hæmatologisk malignitet og immunsuppressiv behandling, herunder højdosis kortikosteroider (f.eks. mere end 40 mg prednison eller tilsvarende pr. dag for mere end to uger).
• Body mass index (BMI)>= 40,0 kg pr. kvadratmeter.
• Forsøgspersonen har en alvorlig underliggende sygdom, der kan være overhængende livstruende, eller det er usandsynligt, at han overlever i løbet af undersøgelsesperioden.
• Forsøgspersonen har en medicinsk tilstand eller kræver medicin, der kan forværres af hæmning af acetylcholinesterase, såsom: Forsøgspersonen har dårligt kontrolleret astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom ved baseline, og efter investigatorens opfattelse ikke er stabil på nuværende behandling ; individet har akut alvorlig smerte, ukontrolleret med konventionel medicinsk behandling; individet har aktiv mavesår; forsøgspersonen har Parkinsons sygdom; emnet har myasthenia gravis; forsøgspersonen har en historie med krampeanfald, der kræver medicin til kontrol. dette inkluderer ikke en historie med feberkramper i barndommen; forsøgspersonen har tegn på mekanisk obstruktion af urin- eller fordøjelseskanalen.
• Forsøgspersonen har fået diagnosen C. difficile-infektion (CDI) inden for 90 dage efter screening
• Forsøgspersonen har en historie med krampeanfald, der kræver medicin til kontrol. Dette inkluderer ikke en historie med feberkramper i barndommen.
• Forsøgspersonen er en kronisk misbruger af alkohol eller ulovlige stoffer, således at det bringer evnen til at overholde protokollen i fare
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse
• Emnet har et PR-interval <120 eller >220 millisekund (msec)
• Korrigeret QT-interval (QTc) >450msec eller QTc >480msec for forsøgspersoner med bundtgrenblok. Bemærk: QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til enten Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF) eller en anden metode, maskine eller manuel overlæsning. QTc bør baseres på enkelt- eller gennemsnitlige QTc-værdier af tredobbelte EKG'er opnået over en kort registreringsperiode. Det er vigtigt, at den samme metode til beregning af QTc, som blev brugt ved et forsøgspersons baselinebesøg, bruges for det pågældende emne for alle efterfølgende besøg.
• Emnet har QRS-varighed <70 eller >120 msek.
• Forsøgspersonen har forud eksisterende grad II atrioventrikulær blokering eller højere, historie med betydelige vasovagale og/eller synkopale episoder, episoder med symptomatisk bradykardi.
• Forsøgspersonen har nyligt akut stort blodtab med tegn på hæmodynamisk ustabilitet.
• Forsøgspersonen har leverfunktionstests: alaninaminotransferase (ALT) >2x ULN; alkalisk fosfatase og bilirubin >=1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5 x ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Personen har en aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten). Forsøgspersoner med stabil hepatitis B og/eller hepatitis C vil være berettigede, hvis de opfylder leverfunktionstestkriterierne i kriteriet (ALT >2 × ULN; alkalisk fosfatase og bilirubin ≥1,5 × ULN).

Bemærk: Alle forsøgspersoner vil blive screenet for hepatitis B overfladeantigen og hepatitis C ribonukleinsyre (RNA), men disse resultater vil ikke blive brugt til at bestemme emnets egnethed eller forsøgspersonens fortsættelse i undersøgelsen efter tilmelding.

• Forsøgspersonen har enhver hudlidelse eller hudinfektion anført nedenfor: Sekundært inficeret dyre-/menneskebid; Inficeret forbrænding; Infektioner af kroniske ulcerative læsioner (herunder diabetiske fodinfektioner og perifer vaskulær sygdom), som sandsynligvis er af polymikrobiel natur, eller forårsaget af gramnegative eller anaerobe organismer, som sandsynligvis ikke har et gram-positivt patogen som forårsagende agens, (Note : Personer med diabetiske fodinfektioner eller perifer vaskulær sygdom er kvalificerede, hvis de har en kvalificeret ABSSSI, men diabetiske fodinfektioner er ikke kvalificerede læsioner til undersøgelse); En underliggende hudsygdom, såsom allerede eksisterende eksematøs dermatitis, med kliniske tegn på sekundær infektion; Mistænkt eller bekræftet osteomyelitis; Mistænkt eller bekræftet septisk arthritis; Ukompliceret ABSSSI såsom simpel byld, impetiginøse læsioner, overfladisk cellulitis, furunkulose, carbunculosis eller folliculitis; Inficerede abdominale sår, der ikke kan lukkes kirurgisk; Nekrotiserende fasciitis, hurtigt nekrotiserende infektioner, gangrenøse processer eller decubitus ulcus; En eksisterende byld, der ikke kan drænes, eller et sår, der kræver betydelig kirurgisk indgreb, som ikke kan udføres inden for 48 timer efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; Hudinfektion kendt eller mistænkt for at skyldes svampe-, parasit- eller virale patogener; eller kendt eller mistænkt for at skyldes anaerobe bakterielle patogener eller Pseudomonas aeruginosa (inklusive ecthyma gangrenosum) eller andre gramnegative patogener som det bidragende patogen; Hudinfektioner kompliceret af tilstedeværelsen af ​​protesematerialer, som ikke skal fjernes, såsom centrale venekatetre, permanente pacemakerbatteripakker eller ledproteser.
• Forsøgspersonen har modtaget behandling med et systemisk og/eller topisk antibakterielt middel inden for 4 dage efter studiestart; UNDTAGET for en af ​​følgende tilstande: Individet modtog en enkelt dosis af et korttidsvirkende antibakterielt (halveringstid mindre end 12 timer) lægemiddel før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; Individet har svigtet et tidligere ABSSSI-regime (dvs. mindst 48 timers behandling) og har dokumenteret manglende mikrobiologisk eller klinisk respons på en sådan behandling. En forsøgsperson, der er tilmeldt som svigt af et tidligere antibakterielt behandlingsregime, skal ENTEN: Vise forværring eller manglende forbedring eller forværring af tegn og symptomer på infektion, herunder fortsat eller forværret purulens, erytem med eller uden induration, fluktuation, varme/lokaliseret varme og smerte/ømhed og/eller vedvarende eller forværrede systemiske markører for infektion ELLER viser mikrobiologiske tegn på svigt; Forsøgspersonen har for nylig afsluttet et behandlingsforløb med et antibakterielt lægemiddel mod en anden infektion end ABSSSI, og lægemidlet har ikke antibakteriel aktivitet mod bakterielle patogener, der forårsager ABSSSI. (Bemærk: topiske antiseptika, chorhexidin og alkohol og sæber til sårpleje er tilladt). I forbindelse med disse kriterier kan oplysningerne indhentes via et mundtligt interview med forsøgspersonen eller fra forsøgspersonens lægejournaler; oplysninger indhentet via en mundtlig samtale skal registreres i forsøgspersonens journal.
• Forsøgspersonen har kendt eller formodet alvorlig svækkelse af nyrefunktionen, herunder en beregnet kreatininclearance (som beregnet ved hjælp af Cockroft-Gault-metoden) på mindre end 30 milliliter pr. minut; krav om peritoneal dialyse, hæmodialyse eller hæmofiltration; eller oliguri (mindre end 20 milliliter urinproduktion i timen over 24 timer).
• Forsøgspersonen har kendt eller formodet kronisk neutropeni på grund af undertrykkelse af neutrofilproduktion, eller forventes at udvikle neutropeni i løbet af undersøgelsen (dvs. ny kemoterapiperson), med et absolut neutrofiltal mindre end 1000 celler/mm^3 (personer med neutrofiltal helt ned til 500 celler/mm^3 er berettigede, hvis reduktionen udelukkende skyldes den akutte infektionsproces).
• Forsøgspersonen har tidligere været optaget i denne undersøgelse, eller har tidligere været behandlet med GSK2140944.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere