Исследование диапазона доз GSK2140944 при лечении субъектов с подозреваемыми или подтвержденными грамположительными острыми бактериальными инфекциями кожи и структур кожи

Критерии включения:

• Субъектом является взрослый мужчина в возрасте не менее 18 лет или взрослая женщина в возрасте не менее 18 лет, отвечающий одному из следующих критериев: женщина детородного возраста, которая либо 1) не ведет половую жизнь в результате воздержания, единственный партнер мужского пола был стерилизован, или 3) использует метод контрацепции с частотой неудач < 1%. Женщины детородного возраста не должны беременеть во время исследования. Женщины, не способные к деторождению, в том числе: женщины, хирургически бесплодные, с подтвержденной гистерэктомией и/или двусторонней овариэктомией; Женщины с задокументированной перевязкой маточных труб. Если процедура проводилась гистероскопически, эффективность окклюзии маточных труб должна быть подтверждена гистеросальпингограммой после процедуры (обычно через 3 месяца после процедуры); Женщины в постменопаузе, определяемые как аменорея более 1 года. Для женщин, чей менопаузальный статус вызывает сомнения, документально подтвержденный предыдущий подтверждающий образец крови с уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 милли-международных единиц на миллилитр (ММЕ/мл) и эстрадиолом <40 пикограммов на миллилитр (<140 пикомолей на литр) должны быть подтверждены, или они должны будут использовать один из методов контрацепции.
• Субъект имеет диагноз ABSSSI, подозреваемый или документально подтвержденный как вызванный грамположительными патогенами, который требует внутривенного (IV) лечения антибиотиками, для которого субъект готов получать лечение в стационарных условиях в течение по крайней мере 2 дней. ABSSSI является определяется как одно из следующих: Инфекция раны (травматическая или послеоперационная): инфекция, поражающая кожу и подкожную клетчатку, характеризующаяся гнойным отделяемым из раны с окружающим покраснением, отеком и/или уплотнением минимальной площадью поверхности 75 кв. сантиметр (см^2) (например, кратчайшее расстояние покраснения, отека и/или уплотнения, простирающееся не менее чем на 5 сантиметров (см) от периферического края раны); Крупный кожный абсцесс: инфекция, характеризующаяся скоплением гноя в дерме или глубже, что сопровождается покраснением, отеком и/или уплотнением минимальной площади поверхности 75 см^2 (например, кратчайшее покраснение, отек, и/или уплотнение, простирающееся не менее чем на 5 см от периферического края абсцесса). Флегмона: диффузная кожная инфекция, характеризующаяся распространяющимся покраснением, отеком и/или уплотнением с минимальной площадью поверхности 75 см^2 того же типа, исследователь должен четко идентифицировать поражение, подлежащее оценке в целях исследования. Выявленное поражение должно последовательно выбираться для оценки (включая цифровую визуализацию) на протяжении всего исследования. Разрез и дренирование (I&D) поражения разрешены до первой дозы исследуемого препарата и будут разрешены согласно протоколу в течение 24 часов после начала приема первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта есть по крайней мере 1 дополнительный признак или симптом кожной инфекции: флюктуация, жар/локальное тепло и боль/болезненность.
• Субъект имеет по крайней мере 1 системный маркер инфекции на момент скрининга: лимфаденопатия (проксимальнее и внутри дренажа раны); Лихорадка (>=38 градусов Цельсия); повышение уровня лейкоцитов (WBC) (>10000/кубический миллиметр [мм^3] или >10% незрелых нейтрофилов независимо от количества лейкоцитов); С-реактивный белок > верхней границы нормы (ВГН). Примечание. Системные маркеры инфекции не требуются для лиц старше 70 лет, а также для пациентов с установленным или подозреваемым (на основании уровня глюкозы в крови) диабетом.
• Субъект предоставил письменное, датированное, информированное согласие и желает и может соблюдать протокол исследования.

Критерий исключения:

• Субъект беременна или кормит грудью.
• Субъект имеет иммунодефицитное заболевание; включая известную инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), реципиентов трансплантата органов (включая костный мозг), гематологические злокачественные новообразования и иммуносупрессивную терапию, включая высокие дозы кортикостероидов (например, более 40 мг преднизолона или эквивалента в день для более двух недель).
• Индекс массы тела (ИМТ) >= 40,0 кг на квадратный метр.
• Субъект имеет серьезное основное заболевание, которое может представлять непосредственную угрозу для жизни, или маловероятно, что он выживет в течение периода исследования.
• Субъект имеет заболевание или нуждается в лекарствах, которые могут усугубляться ингибированием ацетилхолинэстеразы, например: у субъекта плохо контролируемая астма или хроническая обструктивная болезнь легких на исходном уровне, и, по мнению исследователя, состояние пациента нестабильно на текущей терапии ; у субъекта острая сильная боль, не поддающаяся обычному медицинскому лечению; у субъекта активная пептическая язва; у субъекта болезнь Паркинсона; у субъекта тяжелая миастения; у субъекта в анамнезе судорожное расстройство, требующее лекарств для контроля. это не включает историю фебрильных судорог в детстве; у субъекта есть какие-либо признаки механической обструкции мочевыводящих или пищеварительных путей.
• У субъекта была диагностирована инфекция C. difficile (CDI) в течение 90 дней после скрининга.
• У субъекта в анамнезе судорожное расстройство, требующее лекарств для контроля. Это не включает историю фебрильных судорог в детстве.
• Субъект хронически злоупотребляет алкоголем или запрещенными веществами, что ставит под угрозу его способность соблюдать протокол.
• История чувствительности к любому из исследуемых лекарств или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, противопоказывает их участие.
• У субъекта интервал PR <120 или >220 миллисекунд (мс)
• Скорректированный интервал QT (QTc)> 450 мс или QTc> 480 мс для субъектов с блокадой ножки пучка Гиса. Примечание. QTc — это интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений в соответствии с формулой Базетта (QTcB), формулой Фридериции (QTcF) или другим методом, машинным или ручным пересчетом. QTc должен основываться на единичных или усредненных значениях QTc трех повторных ЭКГ, полученных в течение короткого периода записи. Очень важно, чтобы тот же метод расчета QTc, который использовался при исходном посещении субъекта, использовался для этого субъекта для всех последующих посещений.
• У субъекта продолжительность комплекса QRS <70 или >120 мс.
• У субъекта ранее существовавшая атриовентрикулярная блокада II степени или выше, в анамнезе значительные вазовагальные и/или синкопальные эпизоды, эпизоды симптоматической брадикардии.
• Субъект недавно перенес острую большую кровопотерю с признаками гемодинамической нестабильности.
• У субъекта есть функциональные тесты печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ)> 2x ULN; щелочная фосфатаза и билирубин >=1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Субъект имеет текущее или хроническое заболевание печени в анамнезе или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре). Субъекты со стабильным гепатитом В и/или гепатитом С будут иметь право на участие, если они соответствуют критериям проверки функции печени по критерию (АЛТ>2 × ВГН; щелочная фосфатаза и билирубин ≥1,5 × ВГН).

Примечание. Все субъекты будут проверены на наличие поверхностного антигена гепатита В и рибонуклеиновой кислоты (РНК) гепатита С, но эти результаты не будут использоваться для определения приемлемости субъекта или его продолжения в исследовании после зачисления.

• Субъект имеет любое кожное заболевание или кожную инфекцию, перечисленные ниже: вторично инфицированный укус животного/человека; инфицированный ожог; Инфекции хронических язвенных поражений (включая диабетическую стопу и заболевания периферических сосудов), которые могут быть полимикробными по своей природе или вызваны грамотрицательными или анаэробными микроорганизмами, возбудителем которых вряд ли является грамположительный возбудитель (Примечание : Субъекты с инфекциями диабетической стопы или заболеванием периферических сосудов имеют право на участие, если у них есть соответствующий требованиям ABSSSI, но инфекции диабетической стопы не являются подходящими поражениями для исследования); Основное кожное заболевание, такое как ранее существовавший экзематозный дерматит, с клиническими признаками вторичной инфекции; Подозрение или подтвержденный остеомиелит; Подозреваемый или подтвержденный септический артрит; Неосложненный ABSSSI, такой как простой абсцесс, импетигинозные поражения, поверхностный целлюлит, фурункулез, карбункулез или фолликулит; Инфицированные раны живота, которые невозможно закрыть хирургическим путем; Некротический фасциит, быстро некротизирующие инфекции, гангренозные процессы или пролежни; Существующий абсцесс, который невозможно дренировать, или рана, требующая серьезного хирургического вмешательства, которое невозможно выполнить в течение 48 часов после начала исследуемого лечения; Известное или предполагаемое кожное заболевание, вызванное грибковыми, паразитарными или вирусными патогенами; или известное или подозреваемое, что оно вызвано анаэробными бактериальными патогенами или Pseudomonas aeruginosa (включая гангренозную эктиму) или другими грамотрицательными патогенами в качестве содействующего патогена; Инфекции кожи, осложненные наличием протезных материалов, которые не подлежат удалению, таких как центральные венозные катетеры, аккумуляторы постоянных кардиостимуляторов или протезы суставов.
• Субъект получал системное и/или местное антибактериальное лечение в течение 4 дней после включения в исследование; ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ любого из следующих состояний: Субъект получил однократную дозу антибактериального препарата короткого действия (период полувыведения менее 12 часов) до первой дозы исследуемого препарата; Субъект не прошел предыдущую схему ABSSSI (т. е. не менее 48 часов лечения) и задокументировал отсутствие микробиологического или клинического ответа на такую ​​терапию. Субъект, включенный в список в связи с неудачей предыдущей схемы антибактериального лечения, должен ЛИБО: демонстрировать ухудшение или отсутствие улучшения или ухудшение признаков и симптомов инфекции, включая сохраняющееся или ухудшающееся нагноение, эритему с уплотнением или без него, флюктуацию, жар/локализованное тепло и боль/болезненность и/или сохранение или ухудшение системных маркеров инфекции ИЛИ наличие микробиологических признаков неудачи; Субъект недавно прошел курс лечения антибактериальным препаратом от инфекции, отличной от ABSSSI, и препарат не обладает антибактериальной активностью в отношении бактериальных патогенов, вызывающих ABSSSI. (Примечание: разрешены местные антисептики, хоргексидин, спирт и мыло для ухода за ранами). Для целей этих критериев информация может быть получена путем устного интервью с субъектом или из его медицинских карт; информация, полученная в ходе устного опроса, должна быть зафиксирована в медицинской карте субъекта.
• Субъект знает или подозревает серьезное нарушение функции почек, включая расчетный клиренс креатинина (рассчитанный с использованием метода Кокрофта-Голта) менее 30 миллилитров в минуту; потребность в перитонеальном диализе, гемодиализе или гемофильтрации; или олигурия (выход мочи менее 20 мл в час в течение 24 часов).
• Субъект знал или подозревал хроническую нейтропению из-за подавления продукции нейтрофилов, или предполагается, что нейтропения разовьется в ходе исследования (т. новый субъект химиотерапии) с абсолютным числом нейтрофилов менее 1000 клеток/мм^3 (субъекты с числом нейтрофилов ниже 500 клеток/мм^3 подходят, если снижение полностью связано с острым инфекционным процессом).
• Субъект ранее был включен в это исследование или ранее лечился с помощью GSK2140944.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получил исследуемый продукт в течение 30 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше.