Dosvarierande studie av GSK2140944 vid behandling av försökspersoner med misstänkta eller bekräftade grampositiva akuta bakteriella hud- och hudstrukturinfektioner

Inklusionskriterier:

• Försökspersonen är en vuxen man som är minst 18 år eller en vuxen kvinna minst 18 år som uppfyller något av följande kriterier: En kvinna i fertil ålder som antingen är 1) sexuellt inaktiv genom abstinens, 2) vars enda manliga partner har blivit steriliserad, eller 3) använder en preventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 %. Kvinnor i fertil ålder får inte bli gravida under studien. En kvinna som inte är fertil, vilket inkluderar: Kvinnor som är kirurgiskt sterila med dokumenterad hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi; Honor med dokumenterad tubal ligering. Om ingreppet gjordes hysteroskopiskt, måste effektiviteten av tubal ocklusion ha dokumenterats med hysterosalpingogram efter proceduren (vanligtvis 3 månader efter proceduren); Kvinnor som är postmenopausala, definierade som amenorroiska i mer än 1 år. För kvinnor vars klimakteriestatus är osäker, ett dokumenterat tidigare bekräftande blodprov med follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 milli-internationella enheter per milliliter (MIU/ml) och estradiol <40 pikogram per milliliter (<140 pikomol per liter) skulle behöva bekräftas annars måste de använda någon av preventivmetoderna.
• Patienten har diagnosen ABSSSI misstänkt eller dokumenterat orsakad av grampositiva patogener som kräver intravenös (IV) antibiotikabehandling för vilken försökspersoner är villiga att få behandling i slutenvård i minst 2 dagar.. ABSSSI är definieras som något av följande: Sårinfektion (traumatisk eller postkirurgisk): en infektion som involverar hud och subkutan vävnad, kännetecknad av purulent dränering från ett sår med omgivande rodnad, ödem och/eller induration med en minsta yta på 75 kvadrat. centimeter (cm^2) (t.ex. det kortaste avståndet av rodnad, ödem och/eller induration som sträcker sig minst 5 centimeter (cm) från sårets perifera kant); Större kutan abscess: en infektion som kännetecknas av en samling av pus i dermis eller djupare som åtföljs av rodnad, ödem och/eller induration av en minsta yta på 75 cm^2 (t.ex. det kortaste avståndet av rodnad, ödem, och/eller induration som sträcker sig minst 5 cm från abscessens perifera kant). Cellulit: en diffus hudinfektion som kännetecknas av ett spridande område av rodnad, ödem och/eller induration med en minsta yta på 75 cm^2. Obs: För försökspersoner med mer än en typ av lämplig lesion/sår eller med flera lesioner i av samma typ måste utredaren tydligt identifiera den skada som ska utvärderas för studieändamål. Den identifierade lesionen måste konsekvent väljas för bedömning (inklusive digital bildbehandling) under hela studien. Insnitt och dränering (I&D) av lesionen är tillåten före den första dosen av studiemedicin och kommer att tillåtas, enligt protokoll, upp till 24 timmar efter starten av den första dosen av studiemedicinering.
• Försökspersonen har minst ett ytterligare tecken eller symptom på hudinfektion: fluktuationer, värme/lokal värme och smärta/ömhet.
• Patienten har minst en systemisk markör för infektion vid tidpunkten för screening: Lymfadenopati (proximalt till och inom dräneringen av såret); Feber (>=38 grader Celsius); förhöjning av vita blodkroppar (WBC) (>10 000 /kubikmillimeter [mm^3] eller >10 % omogna neutrofiler oavsett antal vita blodkroppar); C-reaktivt protein > övre normalgräns (ULN). Obs: Systemiska markörer för infektion krävs inte för försökspersoner >70 år eller för kända eller misstänkta (baserat på blodsockernivåer) diabetiker.
• Försökspersonen har lämnat skriftligt, daterat, informerat samtycke och är villig och kapabel att följa studieprotokollet.

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen är gravid eller ammar.
• Ämnet har en immunkomprometterande sjukdom; inklusive känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS), organ (inklusive benmärg) transplanterade mottagare, hematologisk malignitet och immunsuppressiv terapi, inklusive högdos kortikosteroider (t.ex. mer än 40 mg prednison eller motsvarande per dag för mer än två veckor).
• Body mass index (BMI)>= 40,0 kilogram per kvadratmeter.
• Försökspersonen har en allvarlig underliggande sjukdom som kan vara överhängande livshotande, eller som sannolikt inte kommer att överleva under hela studieperioden.
• Patienten har ett medicinskt tillstånd eller behöver medicinering som kan förvärras av hämning av acetylkolinesteras, såsom: patienten har dåligt kontrollerad astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom vid baslinjen och, enligt utredarens uppfattning, inte är stabil vid nuvarande behandling ; patienten har akut svår smärta, okontrollerad med konventionell medicinsk behandling; patienten har aktiv magsårsjukdom; patienten har Parkinsons sjukdom; ämnet har myasthenia gravis; patienten har en historia av anfallsstörning som kräver mediciner för kontroll. detta inkluderar inte en historia av feberkramper i barndomen; försökspersonen har några tecken på mekanisk obstruktion av urinvägarna eller matsmältningsorganen.
• Patienten har haft diagnosen C. difficile-infektion (CDI) inom 90 dagar efter screening
• Ämnet har en historia av anfallsstörning som kräver mediciner för kontroll. Detta inkluderar inte en historia av feberkramper i barndomen.
• Försökspersonen är en kronisk missbrukare av alkohol eller otillåtna substanser så att det äventyrar förmågan att följa protokollet
• Tidigare känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande
• Ämnet har ett PR-intervall <120 eller >220 millisekund (ms)
• Korrigerat QT-intervall (QTc) >450msec eller QTc >480msec för försökspersoner med grenblock. Obs: QTc är QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens enligt antingen Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF), eller en annan metod, maskin eller manuell överläsning. QTc bör baseras på enstaka eller genomsnittliga QTc-värden av triplikat EKG erhållna under en kort registreringsperiod. Det är viktigt att samma metod för att beräkna QTc som användes vid ett försökspersons baslinjebesök används för den försökspersonen för alla efterföljande besök.
• Ämnet har QRS-varaktighet <70 eller >120 msek.
• Försökspersonen har redan existerande grad II atrioventrikulär blockering eller högre, historia av betydande vasovagala och/eller synkopala episoder, episoder av symptomatisk bradykardi.
• Försökspersonen har nyligen haft akut allvarlig blodförlust med tecken på hemodynamisk instabilitet.
• Försökspersonen har leverfunktionstester: alaninaminotransferas (ALT) >2x ULN; alkaliskt fosfatas och bilirubin >=1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5 x ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Patienten har en aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar). Försökspersoner med stabil hepatit B och/eller hepatit C kommer att vara berättigade om de uppfyller leverfunktionstestkriterierna i kriteriet (ALT >2 × ULN; alkaliskt fosfatas och bilirubin ≥1,5 × ULN).

Obs: Alla försökspersoner kommer att screenas för Hepatit B-ytantigen och Hepatit C-ribonukleinsyra (RNA), men dessa resultat kommer inte att användas för att bestämma försökspersonens behörighet eller försökspersonens fortsättning i studien efter registreringen.

• Försökspersonen har något hudtillstånd eller hudinfektion som anges nedan: Sekundärt infekterat bett från djur/människor; Infekterad brännskada; Infektioner av kroniska ulcerösa lesioner (inklusive diabetiska fotinfektioner och perifer kärlsjukdom) som sannolikt är polymikrobiell till sin natur, eller orsakade av gramnegativa eller anaeroba organismer som sannolikt inte har en grampositiv patogen som orsakande agens, (Obs. : Försökspersoner med diabetiska fotinfektioner eller perifer kärlsjukdom är berättigade om de har en kvalificerad ABSSSI men diabetiska fotinfektioner är inte kvalificerade lesioner för undersökning); En underliggande hudsjukdom, såsom redan existerande eksemmatit, med kliniska tecken på sekundär infektion; Misstänkt eller bekräftad osteomyelit; Misstänkt eller bekräftad septisk artrit; Okomplicerad ABSSSI såsom enkel abscess, impetiginösa lesioner, ytlig cellulit, furunkulos, karbunkulos eller follikulit; Infekterade buksår som inte kan stängas kirurgiskt; Nekrotiserande fasciit, snabbt nekrotiserande infektioner, gangrenösa processer eller decubitussår; En befintlig böld som inte kan dräneras eller ett sår som kräver betydande kirurgiskt ingrepp som inte kan utföras inom 48 timmar efter påbörjad studiebehandling; Hudinfektion känd eller misstänkt bero på svamp-, parasit- eller viruspatogener; eller känd eller misstänkt för att bero på anaeroba bakteriella patogener eller Pseudomonas aeruginosa (inklusive ecthyma gangrenosum), eller andra gramnegativa patogener som bidragande patogen; Hudinfektioner komplicerade av närvaron av protesmaterial som inte ska tas bort, såsom centrala venkatetrar, permanenta pacemakerbatterier eller ledproteser.
• Försökspersonen har fått behandling med ett systemiskt och/eller topiskt antibakteriellt medel inom 4 dagar efter studiestart; FÖRUTOM för något av följande tillstånd: Försökspersonen fick en engångsdos av ett kortverkande antibakteriellt (halveringstid mindre än 12 timmar) läkemedel före den första dosen av studiebehandlingen; Patienten har misslyckats med en tidigare ABSSSI-regim (dvs. minst 48 timmars behandling) och har dokumenterat brist på mikrobiologiskt eller kliniskt svar på sådan behandling. En försöksperson som registrerats som ett misslyckande med en tidigare antibakteriell behandlingsregim måste ANTINGEN: Visa försämring eller brist på förbättring eller försämring av tecken och symtom på infektion, inklusive fortsatt eller försämrad purulens, erytem med eller utan induration, fluktuationer, värme/lokal värme, och smärta/ömhet och/eller fortsatta eller förvärrade systemiska markörer för infektion ELLER visar mikrobiologiska tecken på misslyckande; Försökspersonen avslutade nyligen en behandlingskurs med ett antibakteriellt läkemedel mot en annan infektion än ABSSSI och läkemedlet har inte antibakteriell aktivitet mot bakteriella patogener som orsakar ABSSSI. (Obs: topiska antiseptika, korhexidin och alkohol och tvål för sårvård är tillåtna). För ändamålen med dessa kriterier kan informationen erhållas via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler; uppgifter som inhämtats via muntlig intervju ska antecknas i försökspersonens journal.
• Försökspersonen har känt eller misstänkt allvarligt nedsatt njurfunktion, inklusive ett beräknat kreatininclearance (som beräknat med Cockroft-Gault-metoden) på mindre än 30 milliliter per minut; krav på peritonealdialys, hemodialys eller hemofiltrering; eller oliguri (mindre än 20 milliliter urinproduktion per timme under 24 timmar).
• Patienten har känd eller misstänkt kronisk neutropeni på grund av undertryckande av neutrofilproduktion, eller förväntas utveckla neutropeni under studiens gång (dvs. ny kemoterapipatient), med ett absolut neutrofilantal mindre än 1000 celler/mm^3 (försökspersoner med ett neutrofilantal så lågt som 500 celler/mm^3 är berättigade om minskningen helt beror på den akuta infektionsprocessen).
• Försökspersonen har tidigare varit inskriven i denna studie, eller har tidigare behandlats med GSK2140944.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre