Badanie zakresu dawki GSK2140944 w leczeniu pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i struktury skóry wywołanym przez bakterie Gram-dodatnie

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnikiem jest dorosły mężczyzna w wieku co najmniej 18 lat lub dorosła kobieta w wieku co najmniej 18 lat, która spełnia jedno z następujących kryteriów: Kobieta w wieku rozrodczym, która jest 1) nieaktywna seksualnie z powodu abstynencji, 2) której jedyny partner został wysterylizowany lub 3) stosuje metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi < 1%. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą zajść w ciążę podczas badania. Kobieta nie mogąca zajść w ciążę, która obejmuje: Kobiety, które są chirurgicznie bezpłodne z udokumentowaną histerektomią i/lub obustronnym wycięciem jajników; Kobiety z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów. Jeśli zabieg wykonano histeroskopowo, skuteczność niedrożności jajowodów musiała zostać udokumentowana histerosalpingogramem po zabiegu (zwykle 3 miesiące po zabiegu); Kobiety po menopauzie, definiowane jako niemiesiączkowe dłużej niż 1 rok. W przypadku kobiet, u których stan menopauzy jest wątpliwy, udokumentowana wcześniejsza próbka krwi potwierdzająca obecność hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 milimili-jednostek międzynarodowych na mililitr (MIU/ml) i estradiolu <40 pikogramów na mililitr (<140 pikomoli na litr) musiałyby zostać potwierdzone lub będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji.
• U pacjenta zdiagnozowano ABSSSI, które podejrzewa się lub udokumentowano jako wywołane przez patogeny Gram-dodatnie, co wymaga dożylnego (IV) leczenia antybiotykami, w przypadku którego pacjent wyraża zgodę na leczenie w warunkach szpitalnych przez co najmniej 2 dni. ABSSSI jest zdefiniowane jako jedno z następujących: Zakażenie rany (urazowe lub pooperacyjne): zakażenie obejmujące skórę i tkankę podskórną, charakteryzujące się ropnym wysiękiem z rany z otaczającym zaczerwienieniem, obrzękiem i/lub stwardnieniem o minimalnej powierzchni 75 kwadratów centymetr (cm^2) (np. najkrótsza odległość zaczerwienienia, obrzęku i/lub stwardnienia rozciągająca się na co najmniej 5 centymetrów (cm) od obwodowego brzegu rany); Duży ropień skóry: infekcja charakteryzująca się nagromadzeniem ropy w skórze właściwej lub głębiej, któremu towarzyszy zaczerwienienie, obrzęk i/lub stwardnienie o minimalnej powierzchni 75 cm2 (np. i/lub stwardnienie sięgające co najmniej 5 cm od obwodowego brzegu ropnia). Zapalenie tkanki łącznej: rozsiane zakażenie skóry charakteryzujące się rozszerzającym się obszarem zaczerwienienia, obrzęku i/lub stwardnienia o minimalnej powierzchni 75 cm^2. tego samego typu, badacz musi wyraźnie zidentyfikować zmianę, która ma być oceniona do celów badawczych. Zidentyfikowana zmiana musi być konsekwentnie wybierana do oceny (w tym obrazowania cyfrowego) przez cały okres badania. Nacięcie i drenaż (I&D) zmiany jest dozwolone przed pierwszą dawką badanego leku i będzie dozwolone, zgodnie z protokołem, do 24 godzin po rozpoczęciu pierwszej dawki badanego leku.
• U pacjenta występuje co najmniej 1 dodatkowy objaw zakażenia skóry: fluktuacja, ciepło/miejscowe ciepło i ból/tkliwość.
• Pacjent ma co najmniej 1 ogólnoustrojowy marker zakażenia w czasie badania przesiewowego: powiększenie węzłów chłonnych (w pobliżu iw obrębie drenażu rany); Gorączka (>=38 stopni Celsjusza); zwiększenie liczby białych krwinek (WBC) (>10 000/milimetr sześcienny [mm^3] lub >10% niedojrzałych neutrofili niezależnie od liczby WBC); Białko C-reaktywne > górna granica normy (GGN). Uwaga: Ogólnoustrojowe markery zakażenia nie są wymagane u pacjentów w wieku >70 lat lub u osób z potwierdzoną lub podejrzewaną (na podstawie poziomu glukozy we krwi) cukrzycą.
• Uczestnik dostarczył pisemną, opatrzoną datą, świadomą zgodę oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu badania.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
• Podmiot cierpi na chorobę upośledzającą odporność; w tym zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), biorcy narządów (w tym szpiku kostnego), nowotwory hematologiczne i leczenie immunosupresyjne, w tym kortykosteroidy w dużych dawkach (np. dłużej niż dwa tygodnie).
• Wskaźnik masy ciała (BMI)>= 40,0 kilogramów na metr kwadratowy.
• Pacjent ma poważną chorobę podstawową, która może bezpośrednio zagrażać życiu lub jest mało prawdopodobne, aby przeżył w okresie badania.
• Pacjent cierpi na schorzenie lub wymaga leczenia, które może ulec pogorszeniu w wyniku hamowania acetylocholinoesterazy, na przykład: pacjent ma słabo kontrolowaną astmę lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc na początku badania i, zdaniem badacza, nie jest stabilny podczas obecnej terapii ; osobnik ma ostry, silny ból, niekontrolowany konwencjonalnym postępowaniem medycznym; osobnik ma czynną chorobę wrzodową; osobnik ma chorobę Parkinsona; pacjent ma myasthenia gravis; pacjent ma historię zaburzeń napadowych wymagających leków do kontroli. nie obejmuje to historii drgawek gorączkowych w dzieciństwie; pacjent ma jakiekolwiek dowody mechanicznej niedrożności dróg moczowych lub pokarmowych.
• U osobnika zdiagnozowano zakażenie C. difficile (CDI) w ciągu 90 dni od badania przesiewowego
• Podmiot ma historię zaburzeń napadowych wymagających leków do kontroli. Nie obejmuje to historii drgawek gorączkowych w dzieciństwie.
• Podmiot jest przewlekle nadużywającym alkoholu lub nielegalnych substancji w sposób zagrażający zdolności do przestrzegania protokołu
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do ich udziału
• Pacjent ma odstęp PR <120 lub >220 milisekund (ms)
• Skorygowany odstęp QT (QTc) >450ms lub QTc >480ms u osób z blokiem odnogi pęczka Hisa. Uwaga: QTc to odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca zgodnie ze wzorem Bazetta (QTcB), wzorem Fridericii (QTcF) lub inną metodą, maszynowym lub ręcznym odczytem. QTc powinno opierać się na pojedynczych lub uśrednionych wartościach QTc z trzech powtórzeń EKG uzyskanych w krótkim okresie rejestracji. Istotne jest, aby ta sama metoda obliczania odstępu QTc, która została zastosowana podczas wizyty wyjściowej pacjenta, była stosowana dla tego pacjenta podczas wszystkich kolejnych wizyt.
• Badany ma czas trwania zespołów QRS <70 lub >120 ms.
• Pacjent ma istniejący wcześniej blok przedsionkowo-komorowy stopnia II lub wyższego, znaczące epizody wazowagalne i/lub omdlenia w wywiadzie, epizody objawowej bradykardii.
• U pacjenta niedawno wystąpiła ostra, duża utrata krwi z objawami niestabilności hemodynamicznej.
• Pacjent ma testy czynnościowe wątroby: aminotransferaza alaninowa (ALT) >2x GGN; fosfataza alkaliczna i bilirubina >=1,5 x GGN (bilirubina izolowana >1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).
• Pacjent ma obecną lub przewlekłą historię chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych). Osoby ze stabilnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i/lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C będą kwalifikować się, jeśli spełniają kryteria testu czynności wątroby w kryterium (AlAT >2 × ULN; fosfataza alkaliczna i bilirubina ≥1,5 × ULN).

Uwaga: wszyscy uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C, ale wyniki te nie zostaną wykorzystane do określenia kwalifikacji uczestnika lub kontynuacji badania po włączeniu.

• Podmiot ma jakąkolwiek chorobę skóry lub infekcję skóry wymienioną poniżej: Wtórnie zakażone ugryzienie przez zwierzę/człowieka; Zainfekowane oparzenie; Zakażenia przewlekłych zmian wrzodziejących (w tym zakażenia stopy cukrzycowej i choroby naczyń obwodowych), które prawdopodobnie mają charakter wielobakteryjny lub są spowodowane przez organizmy Gram-ujemne lub beztlenowe, w przypadku których jest mało prawdopodobne, aby patogen Gram-dodatni był czynnikiem sprawczym (Uwaga : Pacjenci z infekcjami stopy cukrzycowej lub chorobą naczyń obwodowych kwalifikują się, jeśli mają kwalifikujący ABSSSI, ale infekcje stopy cukrzycowej nie kwalifikują się do badania); Choroba podstawowa skóry, taka jak istniejące wcześniej wypryskowe zapalenie skóry, z klinicznymi dowodami wtórnego zakażenia; Podejrzenie lub potwierdzone zapalenie kości i szpiku; Podejrzenie lub potwierdzone septyczne zapalenie stawów; Nieskomplikowane ABSSSI, takie jak prosty ropień, zmiany liszajecowe, powierzchowne zapalenie tkanki łącznej, czyraczność, karbunkuloza lub zapalenie mieszków włosowych; Zakażone rany brzucha, których nie można zamknąć chirurgicznie; Martwicze zapalenie powięzi, szybko martwicze infekcje, procesy zgorzelinowe lub odleżyny; Istniejący ropień, którego nie można zdrenować lub rana wymagająca istotnej interwencji chirurgicznej, której nie można przeprowadzić w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem; Zakażenie skóry, o którym wiadomo lub podejrzewa się, że jest spowodowane patogenami grzybiczymi, pasożytniczymi lub wirusowymi; lub co do których wiadomo lub podejrzewa się, że są spowodowane przez patogeny bakterii beztlenowych lub Pseudomonas aeruginosa (w tym ecthyma gangrenosum) lub inne patogeny Gram-ujemne jako czynnik chorobotwórczy; Infekcje skóry powikłane obecnością materiałów protetycznych, których nie należy usuwać, takich jak centralne cewniki żylne, stałe zestawy baterii rozrusznika serca lub protezy zastępcze stawów.
• Pacjent otrzymał leczenie ogólnoustrojowym i/lub miejscowym środkiem przeciwbakteryjnym w ciągu 4 dni od włączenia do badania; Z WYJĄTKIEM któregokolwiek z poniższych stanów: Pacjent otrzymał pojedynczą dawkę krótko działającego leku przeciwbakteryjnego (okres półtrwania krótszy niż 12 godzin) przed pierwszą dawką badanego leku; U osobnika nie powiodło się wcześniejsze leczenie ABSSSI (tj. co najmniej 48 godzin leczenia) i udokumentowano brak odpowiedzi mikrobiologicznej lub klinicznej na taką terapię. Pacjent włączony z powodu niepowodzenia wcześniejszego schematu leczenia przeciwbakteryjnego musi WYKONYWAĆ: pogorszenie lub brak poprawy lub pogorszenie objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, w tym utrzymującego się lub nasilającego się ropnia, rumienia ze stwardnieniem lub bez, fluktuacji, ucieplenia/miejscowego ucieplenia oraz ból/tkliwość i/lub utrzymujące się lub pogarszające ogólnoustrojowe markery infekcji LUB wykazują mikrobiologiczne dowody niepowodzenia; Pacjent niedawno ukończył kurs leczenia lekiem przeciwbakteryjnym na infekcję inną niż ABSSSI, a lek nie ma działania przeciwbakteryjnego na patogeny bakteryjne, które powodują ABSSSI. (Uwaga: miejscowe środki antyseptyczne, chorheksydyna, alkohol i mydła do pielęgnacji ran są dozwolone). Do celów tych kryteriów informacje można uzyskać w drodze ustnego wywiadu z podmiotem lub z dokumentacji medycznej podmiotu; informacje uzyskane podczas wywiadu ustnego muszą być odnotowane w dokumentacji medycznej uczestnika.
• Pacjent ma znane lub podejrzewane poważne upośledzenie czynności nerek, w tym obliczony klirens kreatyniny (obliczony przy użyciu metody Cockrofta-Gaulta) poniżej 30 mililitrów na minutę; konieczność dializy otrzewnowej, hemodializy lub hemofiltracji; lub skąpomocz (mniej niż 20 mililitrów wydalanego moczu na godzinę w ciągu 24 godzin).
• Pacjent ma rozpoznaną lub podejrzewaną przewlekłą neutropenię spowodowaną zahamowaniem produkcji neutrofilów lub przewiduje się, że wystąpi u niego neutropenia w trakcie badania (tj. nowy pacjent chemioterapii), z bezwzględną liczbą neutrofili poniżej 1000 komórek/mm^3 (pacjenci z liczbą neutrofili tak niską jak 500 komórek/mm^3 kwalifikują się, jeśli zmniejszenie jest całkowicie spowodowane ostrym procesem zakaźnym).
• Pacjent był wcześniej włączony do tego badania lub był wcześniej leczony GSK2140944.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy