Dosisvariërend onderzoek van GSK2140944 bij de behandeling van proefpersonen met vermoedelijke of bevestigde grampositieve acute bacteriële huid- en huidstructuurinfecties

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon is een volwassen man van ten minste 18 jaar of een volwassen vrouw van ten minste 18 jaar die aan een van de volgende criteria voldoet: Een vrouw in de vruchtbare leeftijd die ofwel 1) seksueel inactief is door onthouding, 2) wiens enige mannelijke partner is gesteriliseerd, of 3) gebruikt een anticonceptiemethode met een faalpercentage van < 1%. Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen tijdens het onderzoek niet zwanger worden. Een vrouw die geen kinderen kan krijgen, waaronder: vrouwen die chirurgisch steriel zijn met een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie; Vrouwtjes met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders. Als de procedure hysteroscopisch is uitgevoerd, moet de effectiviteit van de occlusie van de eileiders zijn gedocumenteerd door middel van een hysterosalpingogram na de procedure (meestal 3 maanden na de procedure); Vrouwen die postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als amenorroïsch gedurende meer dan 1 jaar. Voor vrouwen bij wie de overgangsstatus twijfelachtig is, een gedocumenteerd eerder bevestigend bloedmonster met follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 milli-internationale eenheden per milliliter (MIU/ml) en oestradiol <40 picogram per milliliter (<140 picomol per liter) moet worden bevestigd of ze zullen een van de anticonceptiemethoden moeten gebruiken.
• De proefpersoon heeft een diagnose van ABSSSI waarvan wordt vermoed of gedocumenteerd dat het wordt veroorzaakt door Gram-positieve pathogenen waarvoor een intraveneuze (IV) antibioticabehandeling nodig is waarvoor de proefpersoon bereid is om gedurende ten minste 2 dagen in een intramurale setting te worden behandeld. ABSSSI is gedefinieerd als een van de volgende: Wondinfectie (traumatisch of postoperatief): een infectie van de huid en het onderhuidse weefsel, gekenmerkt door purulente drainage van een wond met omringende roodheid, oedeem en/of verharding van een oppervlakte van minimaal 75 vierkante meter centimeter (cm^2) (bijv. de kortste afstand van roodheid, oedeem en/of verharding die zich uitstrekt over ten minste 5 centimeter (cm) vanaf de perifere rand van de wond); Groot huidabces: een infectie die wordt gekenmerkt door een opeenhoping van pus in de dermis of dieper die gepaard gaat met roodheid, oedeem en/of verharding van een oppervlakte van minimaal 75 cm^2 (bijv. de kortste afstand van roodheid, oedeem, en/of verharding die zich uitstrekt tot ten minste 5 cm vanaf de perifere rand van het abces). Cellulitis: een diffuse huidinfectie die wordt gekenmerkt door een zich uitbreidend gebied van roodheid, oedeem en/of verharding van een minimale oppervlakte van 75 cm^2 Opmerking: Voor proefpersonen met meer dan één type geschikte laesie/wond of met meerdere laesies van de hetzelfde type, moet de onderzoeker duidelijk de laesie identificeren die voor onderzoeksdoeleinden moet worden beoordeeld. De geïdentificeerde laesie moet tijdens het onderzoek consistent worden gekozen voor beoordeling (inclusief digitale beeldvorming). Incisie en drainage (I&D) van de laesie is toegestaan ​​voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie en is volgens protocol toegestaan ​​tot 24 uur na de start van de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• De proefpersoon heeft ten minste 1 bijkomend teken of symptoom van huidinfectie: fluctuatie, warmte/plaatselijke warmte en pijn/gevoeligheid.
• De proefpersoon heeft ten minste 1 systemische marker van infectie op het moment van screening: Lymfadenopathie (proximaal van en binnen de drainage van de wond); Koorts (>=38 graden Celsius); verhoging van de witte bloedcellen (WBC) (>10.000/kubieke millimeter [mm^3] of >10% onrijpe neutrofielen ongeacht het aantal WBC); C-reactief proteïne > bovengrens van normaal (ULN). Opmerking: Systemische markers van infectie zijn niet vereist voor proefpersonen >70 jaar of voor bekende of vermoede (op basis van bloedglucosewaarden) diabetici.
• De proefpersoon heeft schriftelijke, gedateerde, geïnformeerde toestemming gegeven en is bereid en in staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol.

Uitsluitingscriteria:

• De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.
• De proefpersoon heeft een ziekte die het immuunsysteem aantast; waaronder bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids), ontvangers van orgaantransplantaten (inclusief beenmerg), hematologische maligniteiten en immunosuppressieve therapie, waaronder hoge doses corticosteroïden (bijv. meer dan 40 mg prednison of equivalent per dag voor langer dan twee weken).
• Body mass index (BMI)>= 40,0 kilogram per vierkante meter.
• De proefpersoon heeft een ernstige onderliggende ziekte die op korte termijn levensbedreigend kan zijn, of die waarschijnlijk niet zal overleven gedurende de onderzoeksperiode.
• De proefpersoon heeft een medische aandoening of heeft medicatie nodig die kan worden verergerd door remming van acetylcholinesterase, zoals: de proefpersoon heeft bij baseline slecht gecontroleerde astma of chronische obstructieve longziekte en, naar de mening van de onderzoeker, is niet stabiel op de huidige therapie ; de patiënt heeft acute hevige pijn, die niet onder controle kan worden gebracht met conventioneel medisch beheer; de patiënt heeft een actieve maagzweer; de proefpersoon heeft de ziekte van Parkinson; de proefpersoon heeft myasthenia gravis; de patiënt heeft een voorgeschiedenis van convulsies waarvoor medicijnen nodig zijn voor controle. dit omvat niet een voorgeschiedenis van koortsstuipen bij kinderen; de proefpersoon enig bewijs heeft van mechanische obstructie van de urinewegen of het spijsverteringskanaal.
• Bij de proefpersoon werd binnen 90 dagen na screening de diagnose C. difficile-infectie (CDI) gesteld
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van convulsies waarvoor medicijnen nodig zijn voor controle. Dit omvat niet een voorgeschiedenis van koortsstuipen bij kinderen.
• De proefpersoon is een chronisch misbruiker van alcohol of ongeoorloofde middelen, zodat het vermogen om aan het protocol te voldoen in gevaar komt
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert
• Het onderwerp heeft een PR-interval <120 of >220 milliseconde (msec)
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) >450 msec of QTc >480 msec voor proefpersonen met bundeltakblok. Opmerking: de QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor de hartslag volgens de formule van Bazett (QTcB), de formule van Fridericia (QTcF) of een andere methode, machine of handmatige overread. De QTc moet gebaseerd zijn op enkele of gemiddelde QTc-waarden van ECG's in drievoud die gedurende een korte opnameperiode zijn verkregen. Het is essentieel dat dezelfde methode voor het berekenen van QTc die werd gebruikt bij een basisbezoek van een proefpersoon voor alle volgende bezoeken voor die proefpersoon wordt gebruikt.
• Het onderwerp heeft een QRS-duur van <70 of >120 msec.
• De patiënt heeft een reeds bestaand atrioventriculair blok van graad II of hoger, een voorgeschiedenis van significante vasovagale en/of syncopale episodes, episodes van symptomatische bradycardie.
• De patiënt heeft recent acuut groot bloedverlies met tekenen van hemodynamische instabiliteit.
• De proefpersoon heeft leverfunctietesten: alanine aminotransferase (ALT) >2x ULN; alkalische fosfatase en bilirubine >=1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• De patiënt heeft een huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen). Proefpersonen met stabiele hepatitis B en/of hepatitis C komen in aanmerking als ze voldoen aan de leverfunctietestcriteria in criterium (ALAT >2 × ULN; alkalische fosfatase en bilirubine ≥1,5 × ULN).

Opmerking: Alle proefpersonen worden gescreend op Hepatitis B-oppervlakteantigeen en Hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA), maar deze resultaten zullen niet worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt voor of voortzetting van de proefpersoon in het onderzoek na inschrijving.

• De proefpersoon heeft een van de onderstaande huidaandoeningen of huidinfecties: secundair geïnfecteerde beet van dier/mens; Geïnfecteerde brandwond; Infecties van chronische ulceratieve laesies (waaronder diabetische voetinfecties en perifere vasculaire aandoeningen) die waarschijnlijk polymicrobieel van aard zijn, of worden veroorzaakt door Gram-negatieve of anaerobe organismen die waarschijnlijk geen Gram-positieve ziekteverwekker als veroorzaker hebben, (Opmerking : Proefpersonen met diabetische voetinfecties of perifere vasculaire aandoeningen komen in aanmerking als ze een kwalificerende ABSSSI hebben, maar diabetische voetinfecties komen niet in aanmerking voor onderzoek); Een onderliggende huidziekte, zoals reeds bestaande eczemateuze dermatitis, met klinisch bewijs van secundaire infectie; Vermoedelijke of bevestigde osteomyelitis; Vermoedelijke of bevestigde septische artritis; Ongecompliceerde ABSSSI zoals eenvoudig abces, impetigineuze laesies, oppervlakkige cellulitis, furunculosis, carbunculosis of folliculitis; Geïnfecteerde buikwonden die niet operatief gesloten kunnen worden; Necrotiserende fasciitis, snel necrotiserende infecties, gangreneuze processen of decubituszweer; Een bestaand abces dat niet kan worden gedraineerd of een wond die een significante chirurgische ingreep vereist en die niet binnen 48 uur na aanvang van de onderzoeksbehandeling kan worden uitgevoerd; Huidinfectie waarvan bekend is of vermoed wordt dat deze het gevolg is van schimmel-, parasitaire of virale pathogenen; of waarvan bekend is of vermoed wordt dat deze het gevolg zijn van anaërobe bacteriële pathogenen of Pseudomonas aeruginosa (inclusief ecthyma gangrenosum), of andere Gram-negatieve pathogenen als bijdragende ziekteverwekker; Huidinfecties gecompliceerd door de aanwezigheid van prothetische materialen die niet verwijderd mogen worden, zoals centrale veneuze katheters, permanente pacemakerbatterijen of gewrichtsvervangende prothesen.
• De proefpersoon is binnen 4 dagen na deelname aan het onderzoek behandeld met een systemisch en/of plaatselijk antibacterieel middel; BEHALVE voor een van de volgende aandoeningen: de proefpersoon ontving een enkele dosis van een kortwerkend antibacterieel (halfwaardetijd minder dan 12 uur) geneesmiddel voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; De proefpersoon heeft gefaald bij een eerder ABSSSI-regime (d.w.z. ten minste 48 uur behandeling) en heeft een gedocumenteerd gebrek aan microbiologische of klinische respons op een dergelijke therapie. Een proefpersoon die is ingeschreven omdat een eerder antibacterieel behandelingsregime heeft gefaald, moet OFWEL: Verslechtering of gebrek aan verbetering of verslechtering van tekenen en symptomen van infectie vertonen, waaronder aanhoudende of verergerende purulentie, erytheem met of zonder verharding, fluctuatie, hitte/plaatselijke warmte, en pijn/gevoeligheid en/of aanhoudende of verslechterende systemische markers van infectie OF vertonen microbiologisch bewijs van falen; De proefpersoon heeft onlangs een behandelingskuur afgerond met een antibacterieel geneesmiddel voor een andere infectie dan ABSSSI en het geneesmiddel heeft geen antibacteriële activiteit tegen bacteriële pathogenen die ABSSSI veroorzaken. (Opmerking: actuele antiseptica, chorhexidine en alcohol en zepen voor wondverzorging zijn toegestaan). Voor de toepassing van deze criteria kan de informatie worden verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon; informatie verkregen via een mondeling interview moet worden vastgelegd in het medisch dossier van de proefpersoon.
• De proefpersoon heeft een bekende of vermoede ernstige nierfunctiestoornis, waaronder een berekende creatinineklaring (zoals berekend met behulp van de Cockroft-Gault-methode) van minder dan 30 milliliter per minuut; vereiste voor peritoneale dialyse, hemodialyse of hemofiltratie; of oligurie (minder dan 20 milliliter urineproductie per uur gedurende 24 uur).
• De proefpersoon heeft chronische neutropenie of vermoedt dit als gevolg van onderdrukking van de productie van neutrofielen, of zal naar verwachting neutropenie ontwikkelen in de loop van het onderzoek (d.w.z. nieuwe patiënt met chemotherapie), met een absoluut aantal neutrofielen van minder dan 1000 cellen/mm^3 (proefpersonen met een aantal neutrofielen van slechts 500 cellen/mm^3 komen in aanmerking als de vermindering volledig te wijten is aan het acute infectieuze proces).
• De proefpersoon is eerder ingeschreven in dit onderzoek of is eerder behandeld met GSK2140944.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische proef en heeft een onderzoeksproduct gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is