Dosisabhängige Studie von GSK2140944 bei der Behandlung von Patienten mit vermuteten oder bestätigten grampositiven akuten bakteriellen Haut- und Hautstrukturinfektionen

Einschlusskriterien:

• Bei der Versuchsperson handelt es sich um einen erwachsenen Mann im Alter von mindestens 18 Jahren oder eine erwachsene Frau im Alter von mindestens 18 Jahren, die eines der folgenden Kriterien erfüllt: Eine Frau im gebärfähigen Alter, die entweder 1) durch Abstinenz sexuell inaktiv ist, 2) deren alleiniger männlicher Partner wurde sterilisiert oder 3) wendet eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % an. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie nicht schwanger werden. Eine Frau im nicht gebärfähigen Alter, dazu gehören: Frauen, die chirurgisch unfruchtbar sind und über eine dokumentierte Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie verfügen; Frauen mit dokumentierter Tubenligatur. Wenn der Eingriff hysteroskopisch durchgeführt wurde, muss die Wirksamkeit des Tubenverschlusses durch ein Hysterosalpingogramm nach dem Eingriff dokumentiert worden sein (normalerweise 3 Monate nach dem Eingriff); Frauen nach der Menopause, d. h. seit mehr als einem Jahr amenorrhoisch. Für Frauen, deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, eine dokumentierte vorherige Bestätigungsblutprobe mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 Milli-Internationale Einheiten pro Milliliter (MIU/ml) und Östradiol <40 Pikogramm pro Milliliter (<140 Pikomol pro Liter) müssen bestätigt werden oder sie müssen eine der Verhütungsmethoden anwenden.
• Der Proband hat eine ABSSSI-Diagnose, bei der vermutet oder dokumentiert wird, dass er durch grampositive Krankheitserreger verursacht wird, die eine intravenöse (IV) Antibiotikabehandlung erfordert, für die der Proband bereit ist, sich mindestens 2 Tage lang stationär behandeln zu lassen. ABSSSI ist definiert als eine der folgenden Wundinfektionen (traumatisch oder postoperativ): eine Infektion der Haut und des Unterhautgewebes, gekennzeichnet durch eitrigen Ausfluss aus einer Wunde mit umgebender Rötung, Ödem und/oder Verhärtung einer Mindestoberfläche von 75 Quadratmetern Zentimeter (cm^2) (z. B. die kürzeste Entfernung von Rötungen, Ödemen und/oder Verhärtungen, die sich mindestens 5 Zentimeter (cm) vom peripheren Rand der Wunde erstreckt); Schwerwiegender Hautabszess: eine Infektion, die durch eine Ansammlung von Eiter in der Dermis oder tiefer gekennzeichnet ist und mit Rötung, Ödem und/oder Verhärtung einer Mindestoberfläche von 75 cm^2 einhergeht (z. B. der kürzeste Abstand von Rötung, Ödem, und/oder Verhärtung, die sich mindestens 5 cm vom peripheren Rand des Abszesses erstreckt). Cellulitis: eine diffuse Hautinfektion, die durch eine sich ausbreitende Rötung, ein Ödem und/oder eine Verhärtung mit einer Mindestoberfläche von 75 cm^2 gekennzeichnet ist. Hinweis: Für Personen mit mehr als einer Art geeigneter Läsion/Wunde oder mit mehreren Läsionen der Haut Wenn es sich um denselben Typ handelt, muss der Prüfer die Läsion, die für Studienzwecke ausgewertet werden soll, eindeutig identifizieren. Die identifizierte Läsion muss während der gesamten Studie konsequent für die Beurteilung (einschließlich digitaler Bildgebung) ausgewählt werden. Die Inzision und Drainage (I&D) der Läsion ist vor der ersten Dosis der Studienmedikation zulässig und gemäß Protokoll bis zu 24 Stunden nach Beginn der ersten Dosis der Studienmedikation zulässig.
• Der Proband weist mindestens ein zusätzliches Anzeichen oder Symptom einer Hautinfektion auf: Fluktuation, Hitze/lokale Wärme und Schmerz/Druckempfindlichkeit.
• Der Proband weist zum Zeitpunkt des Screenings mindestens einen systemischen Infektionsmarker auf: Lymphadenopathie (proximal und innerhalb der Wunddrainage); Fieber (>=38 Grad Celsius); Erhöhung der weißen Blutkörperchen (WBC) (>10.000 /Kubikmillimeter [mm^3] oder >10 % unreife Neutrophile, unabhängig von der Leukozytenzahl); C-reaktives Protein > Obergrenze des Normalwerts (ULN). Hinweis: Systemische Infektionsmarker sind für Personen über 70 Jahre oder für bekannte oder vermutete (basierend auf dem Blutzuckerspiegel) Diabetiker nicht erforderlich.
• Der Proband hat eine schriftliche, datierte und informierte Einwilligung erteilt und ist bereit und in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Die Person ist schwanger oder stillt.
• Der Proband hat eine immungeschwächte Krankheit; einschließlich bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenem Immundefizienzsyndrom (AIDS), Organtransplantatempfänger (einschließlich Knochenmark), hämatologischer Malignität und immunsuppressiver Therapie, einschließlich hochdosierter Kortikosteroide (z. B. mehr als 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). länger als zwei Wochen).
• Body-Mass-Index (BMI) >= 40,0 Kilogramm pro Quadratmeter.
• Der Proband leidet an einer schwerwiegenden Grunderkrankung, die unmittelbar lebensbedrohlich sein könnte oder es ist unwahrscheinlich, dass er die Dauer des Studienzeitraums überlebt.
• Der Proband hat eine Krankheit oder benötigt Medikamente, die durch die Hemmung der Acetylcholinesterase verschlimmert werden können, wie z. B.: Der Proband hat zu Studienbeginn schlecht kontrolliertes Asthma oder eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung und ist nach Ansicht des Prüfarztes unter der aktuellen Therapie nicht stabil ; Die Person hat akute starke Schmerzen, die mit konventioneller medizinischer Behandlung nicht kontrolliert werden können. die Person leidet an einer aktiven Magengeschwürerkrankung; die Person leidet an der Parkinson-Krankheit; die Person leidet an Myasthenia gravis; Die Person hat in der Vergangenheit eine Anfallserkrankung, die Medikamente zur Kontrolle erfordert. dies gilt nicht für Fieberkrämpfe in der Kindheit; Die Testperson weist Anzeichen einer mechanischen Verstopfung der Harnwege oder des Verdauungstrakts auf.
• Bei dem Probanden wurde innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening eine C. difficile-Infektion (CDI) diagnostiziert
• Der Proband hatte in der Vergangenheit eine Anfallserkrankung, die Medikamente zur Kontrolle erforderte. Dies gilt nicht für Fieberkrämpfe in der Kindheit.
• Bei der Person handelt es sich um einen chronischen Missbraucher von Alkohol oder illegalen Substanzen, der die Einhaltung des Protokolls gefährdet
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren
• Das Subjekt hat ein PR-Intervall von <120 oder >220 Millisekunden (ms).
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) >450 ms oder QTc >480 ms für Probanden mit Schenkelblock. Hinweis: Das QTc ist das QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz, entweder nach der Formel von Bazett (QTcB), der Formel von Fridericia (QTcF) oder einer anderen Methode, maschinell oder manuell überlesen. Der QTc-Wert sollte auf einzelnen oder gemittelten QTc-Werten dreifacher EKGs basieren, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum ermittelt wurden. Es ist wichtig, dass die gleiche Methode zur Berechnung des QTc-Werts, die beim Basisbesuch eines Probanden verwendet wurde, für diesen Probanden bei allen nachfolgenden Besuchen verwendet wird.
• Die Person hat eine QRS-Dauer von <70 oder >120 ms.
• Der Proband hat bereits einen atrioventrikulären Block vom Grad II oder höher, in der Vorgeschichte erhebliche vasovagale und/oder synkopische Episoden sowie Episoden symptomatischer Bradykardie.
• Der Proband hatte kürzlich einen akuten schweren Blutverlust mit Anzeichen einer hämodynamischen Instabilität.
• Das Subjekt hat Leberfunktionstests: Alaninaminotransferase (ALT) >2x ULN; alkalische Phosphatase und Bilirubin >=1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
• Der Proband hat eine aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine). Probanden mit stabiler Hepatitis B und/oder Hepatitis C sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die Kriterien für den Leberfunktionstest erfüllen (ALT > 2 × ULN; alkalische Phosphatase und Bilirubin ≥ 1,5 × ULN).

Hinweis: Alle Probanden werden auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) untersucht. Diese Ergebnisse werden jedoch nicht zur Bestimmung der Probandeneignung oder der Fortsetzung der Studie nach der Einschreibung verwendet.

• Der Proband hat eine der unten aufgeführten Hauterkrankungen oder Hautinfektionen: Sekundär infizierter Tier-/Menschenbiss; Infizierte Verbrennung; Infektionen chronischer ulzerativer Läsionen (einschließlich diabetischer Fußinfektionen und peripherer Gefäßerkrankungen), die wahrscheinlich polymikrobieller Natur sind oder durch gramnegative oder anaerobe Organismen verursacht werden, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass ein grampositiver Erreger der Erreger ist (Hinweis). : Patienten mit diabetischen Fußinfektionen oder peripheren Gefäßerkrankungen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie über einen qualifizierenden ABSSSI verfügen, diabetische Fußinfektionen jedoch keine geeigneten Läsionen für die Untersuchung sind. Eine zugrunde liegende Hauterkrankung, wie beispielsweise eine bereits bestehende ekzematöse Dermatitis, mit klinischen Anzeichen einer Sekundärinfektion; Verdacht auf oder bestätigte Osteomyelitis; Verdacht auf oder bestätigte septische Arthritis; Unkomplizierte ABSSSI wie einfacher Abszess, impetiginöse Läsionen, oberflächliche Cellulitis, Furunkulose, Karbunkulose oder Follikulitis; Infizierte Bauchwunden, die nicht operativ geschlossen werden können; Nekrotisierende Fasziitis, schnell nekrotisierende Infektionen, gangränöse Prozesse oder Dekubitusgeschwür; Ein bestehender Abszess, der nicht entwässert werden kann, oder eine Wunde, die einen erheblichen chirurgischen Eingriff erfordert und nicht innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Studienbehandlung durchgeführt werden kann; Hautinfektion, von der bekannt ist oder vermutet wird, dass sie auf pilzliche, parasitäre oder virale Krankheitserreger zurückzuführen ist; oder bekannt oder vermutet, dass sie auf anaerobe bakterielle Krankheitserreger oder Pseudomonas aeruginosa (einschließlich Ecthyma gangraenosum) oder andere gramnegative Krankheitserreger als beitragenden Krankheitserreger zurückzuführen sind; Hautinfektionen, die durch das Vorhandensein von nicht zu entfernenden Prothesenmaterialien wie Zentralvenenkathetern, permanenten Herzschrittmacherbatterien oder Gelenkersatzprothesen kompliziert werden.
• Der Proband wurde innerhalb von 4 Tagen nach Studieneintritt mit einem systemischen und/oder topischen antibakteriellen Mittel behandelt; MIT AUSNAHME einer der folgenden Bedingungen: Der Proband erhielt vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Einzeldosis eines kurzwirksamen antibakteriellen Arzneimittels (Halbwertszeit weniger als 12 Stunden); Der Proband hat bei einer früheren ABSSSI-Therapie (d. h. mindestens 48 Stunden Behandlung) versagt und es wurde dokumentiert, dass auf eine solche Therapie kein mikrobiologisches oder klinisches Ansprechen eintritt. Ein Proband, bei dem eine frühere antibakterielle Behandlung versagt hat, muss ENTWEDER: eine Verschlechterung oder fehlende Besserung oder eine Verschlechterung der Anzeichen und Symptome einer Infektion zeigen, einschließlich anhaltender oder sich verschlimmernder Eiterbildung, Erythem mit oder ohne Verhärtung, Fluktuation, Hitze/lokale Wärme usw Schmerzen/Druckempfindlichkeit und/oder anhaltende oder sich verschlechternde systemische Infektionsmarker ODER mikrobiologische Hinweise auf ein Versagen; Der Proband hat kürzlich eine Behandlung mit einem antibakteriellen Medikament gegen eine andere Infektion als ABSSSI abgeschlossen und das Medikament hat keine antibakterielle Wirkung gegen bakterielle Krankheitserreger, die ABSSSI verursachen. (Hinweis: topische Antiseptika, Chorhexidin sowie Alkohol und Seifen zur Wundversorgung sind erlaubt). Für die Zwecke dieser Kriterien können die Informationen durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden gewonnen werden; Informationen, die durch ein mündliches Interview erhalten wurden, müssen in der Krankenakte des Probanden vermerkt werden.
• Der Proband hat eine bekannte oder vermutete schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschließlich einer berechneten Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockroft-Gault-Methode) von weniger als 30 Milliliter pro Minute; Notwendigkeit einer Peritonealdialyse, Hämodialyse oder Hämofiltration; oder Oligurie (weniger als 20 Milliliter Urin pro Stunde über 24 Stunden).
• Der Proband hat eine bekannte oder vermutete chronische Neutropenie aufgrund der Unterdrückung der Neutrophilenproduktion oder es wird erwartet, dass er im Verlauf der Studie eine Neutropenie entwickelt (d. h. neuer Chemotherapie-Proband) mit einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 1000 Zellen/mm^3 (Probanden mit einer Neutrophilenzahl von nur 500 Zellen/mm^3 sind teilnahmeberechtigt, wenn die Verringerung ausschließlich auf den akuten Infektionsprozess zurückzuführen ist).
• Der Proband war zuvor in diese Studie aufgenommen oder wurde zuvor mit GSK2140944 behandelt.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, ein Prüfpräparat erhalten