Studio di dose-ranging di GSK2140944 nel trattamento di soggetti con infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea sospette o confermate da Gram-positivi

Criterio di inclusione:

• Il soggetto è un maschio adulto di almeno 18 anni o una femmina adulta di almeno 18 anni che soddisfa uno dei seguenti criteri: Una femmina in età fertile che è 1) sessualmente inattiva per astinenza, 2) il cui l'unico partner maschile è stato sterilizzato, o 3) usa un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1%. Le donne in età fertile non devono rimanere incinte durante lo studio. Una donna in età non fertile, che comprende: donne chirurgicamente sterili con isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale; Femmine con una legatura delle tube documentata. Se la procedura è stata eseguita per via isteroscopica, l'efficacia dell'occlusione tubarica deve essere stata documentata dall'isterosalpingogramma post procedura (tipicamente 3 mesi dopo la procedura); Donne in post-menopausa, definite amenorroiche da più di 1 anno. Per le donne il cui stato di menopausa è in dubbio, un precedente campione di sangue di conferma documentato con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 milli-unità internazionali per millilitro (MIU/mL) ed estradiolo <40 picogrammi per millilitro (<140 picomole per litro) dovranno essere confermati o dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi.
• Il soggetto ha una diagnosi di ABSSSI sospetta o documentata come causata da patogeni Gram-positivi che richiede un trattamento antibiotico per via endovenosa (IV) per il quale i soggetti sono disposti a ricevere un trattamento in regime di ricovero per almeno 2 giorni. L'ABSSSI è definita come una delle seguenti: Infezione della ferita (traumatica o post-chirurgica): un'infezione che coinvolge la pelle e il tessuto sottocutaneo, caratterizzata da drenaggio purulento da una ferita con arrossamento circostante, edema e/o indurimento di una superficie minima di 75 quadrati centimetro (cm^2) (ad esempio, la distanza più breve di rossore, edema e/o indurimento che si estende per almeno 5 centimetri (cm) dal margine periferico della ferita); Ascesso cutaneo maggiore: un'infezione caratterizzata da una raccolta di pus all'interno del derma o più in profondità che è accompagnata da arrossamento, edema e/o indurimento di una superficie minima di 75 cm^2 (per es., la distanza più breve di arrossamento, edema, e/o indurimento che si estende per almeno 5 cm dal margine periferico dell'ascesso). Cellulite: un'infezione cutanea diffusa caratterizzata da un'area diffusa di arrossamento, edema e/o indurimento di una superficie minima di 75 cm^2 Nota: per i soggetti con più di un tipo di lesione/ferita idonea o con lesioni multiple del stesso tipo, lo sperimentatore deve identificare chiaramente la lesione da valutare ai fini dello studio. La lesione identificata deve essere scelta in modo coerente per la valutazione (comprese le immagini digitali) durante tutto lo studio. L'incisione e il drenaggio (I&D) della lesione è consentito prima della prima dose del farmaco in studio e sarà consentito, per protocollo, fino a 24 ore dopo l'inizio della prima dose del farmaco in studio.
• Il soggetto ha almeno 1 ulteriore segno o sintomo di infezione cutanea: fluttuazione, calore/calore localizzato e dolore/dolorabilità.
• Il soggetto ha almeno 1 marcatore sistemico di infezione al momento dello screening: linfoadenopatia (prossimalmente e all'interno del drenaggio della ferita); Febbre (>=38 gradi Celsius); elevazione dei globuli bianchi (WBC) (>10000/millimetro cubo [mm^3] o >10% di neutrofili immaturi indipendentemente dalla conta dei WBC); Proteina C-reattiva > limite superiore della norma (ULN). Nota: i marcatori sistemici di infezione non sono richiesti per i soggetti di età >70 anni o per i diabetici noti o sospetti (in base ai livelli di glucosio nel sangue).
• - Il soggetto ha fornito il consenso scritto, datato e informato ed è disposto e in grado di rispettare il protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.
• Il soggetto ha una malattia immunocompromettente; compresa l'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), trapiantati di organi (compreso il midollo osseo), neoplasie ematologiche e terapia immunosoppressiva, inclusi corticosteroidi ad alte dosi (ad esempio, più di 40 mg di prednisone o equivalente al giorno per superiore a due settimane).
• Indice di massa corporea (BMI)>= 40,0 chilogrammi per metro quadrato.
• - Il soggetto ha una grave malattia di base che potrebbe essere imminentemente pericolosa per la vita o è improbabile che sopravviva per la durata del periodo di studio.
• Il soggetto ha una condizione medica o richiede farmaci che possono essere aggravati dall'inibizione dell'acetilcolinesterasi, come: il soggetto ha asma scarsamente controllato o malattia polmonare ostruttiva cronica al basale e, a parere dello sperimentatore, non è stabile con la terapia attuale ; il soggetto ha dolore acuto severo, non controllato con la gestione medica convenzionale; il soggetto ha un'ulcera peptica attiva; il soggetto ha il morbo di Parkinson; il soggetto ha la miastenia grave; il soggetto ha una storia di disturbo convulsivo che richiede farmaci per il controllo. questo non include una storia di convulsioni febbrili infantili; il soggetto ha segni di ostruzione meccanica delle vie urinarie o digestive.
• Il soggetto ha avuto una diagnosi di infezione da C. difficile (CDI) entro 90 giorni dallo screening
• Il soggetto ha una storia di disturbo convulsivo che richiede farmaci per il controllo. Questo non include una storia di convulsioni febbrili infantili.
• Il soggetto è un tossicodipendente cronico di alcol o sostanze illecite tali da compromettere la capacità di rispettare il protocollo
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del Medical Monitor, controindica la loro partecipazione
• Il soggetto ha un intervallo PR <120 o >220 millisecondi (msec)
• Intervallo QT corretto (QTc) >450msec o QTc >480msec per soggetti con blocco di branca. Nota: il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTcB), la formula di Fridericia (QTcF) o un altro metodo, macchina o lettura manuale. Il QTc deve essere basato su valori QTc singoli o medi di ECG triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione. È essenziale che lo stesso metodo per il calcolo del QTc utilizzato durante la visita di riferimento del soggetto venga utilizzato per quel soggetto per tutte le visite successive.
• Il soggetto ha una durata del QRS <70 o >120 msec.
• - Il soggetto ha preesistente blocco atrioventricolare di grado II o superiore, anamnesi di significativi episodi vasovagali e/o sincopali, episodi di bradicardia sintomatica.
• Il soggetto presenta una recente perdita ematica acuta grave con segni di instabilità emodinamica.
• Il soggetto ha test di funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT) >2x ULN; fosfatasi alcalina e bilirubina >=1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• - Il soggetto ha una storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici). I soggetti con epatite B stabile e/o epatite C saranno idonei se soddisfano i criteri del test di funzionalità epatica in criterio (ALT > 2 × ULN; fosfatasi alcalina e bilirubina ≥ 1,5 × ULN).

Nota: tutti i soggetti saranno sottoposti a screening per l'antigene di superficie dell'epatite B e l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C, ma questi risultati non verranno utilizzati per determinare l'idoneità del soggetto o la continuazione del soggetto nello studio dopo l'arruolamento.

• Il soggetto ha una qualsiasi condizione della pelle o infezione della pelle elencata di seguito: Morso di animale/umano infetto secondariamente; Ustione infetta; Infezioni di lesioni ulcerative croniche (comprese le infezioni del piede diabetico e la malattia vascolare periferica) che possono essere di natura polimicrobica o causate da organismi Gram-negativi o anaerobi che è improbabile che abbiano un patogeno Gram-positivo come agente eziologico, (Nota : I soggetti con infezioni del piede diabetico o malattia vascolare periferica sono ammissibili se hanno un ABSSSI qualificante ma le infezioni del piede diabetico non sono lesioni ammissibili per l'indagine); Una malattia cutanea sottostante, come una dermatite eczematosa preesistente, con evidenza clinica di infezione secondaria; osteomielite sospetta o confermata; Artrite settica sospetta o confermata; ABSSSI non complicate come ascesso semplice, lesioni impetiginose, cellulite superficiale, foruncolosi, carbuncolosi o follicolite; Ferite addominali infette che non possono essere chiuse chirurgicamente; Fascite necrotizzante, infezioni rapidamente necrotizzanti, processi gangrenosi o ulcera da decubito; Un ascesso esistente che non può essere drenato o una ferita che richiede un intervento chirurgico significativo che non può essere eseguito entro 48 ore dall'inizio del trattamento in studio; Infezione cutanea nota o sospetta dovuta a patogeni fungini, parassitari o virali; o noto o sospetto essere dovuto a patogeni batterici anaerobici o Pseudomonas aeruginosa (incluso ectima gangrenosum) o altri patogeni Gram-negativi come patogeno contribuente; Infezioni della pelle complicate dalla presenza di materiali protesici che non devono essere rimossi come cateteri venosi centrali, batterie di pacemaker cardiaci permanenti o protesi articolari.
• - Il soggetto ha ricevuto un trattamento con un antibatterico sistemico e/o topico entro 4 giorni dall'ingresso nello studio; AD ECCEZIONE di una qualsiasi delle seguenti condizioni: Il soggetto ha ricevuto una singola dose di un farmaco antibatterico a breve durata d'azione (emivita inferiore a 12 ore) prima della prima dose del trattamento in studio; Il soggetto ha fallito un precedente regime ABSSSI (ovvero almeno 48 ore di trattamento) e ha documentato la mancanza di risposta microbiologica o clinica a tale terapia. Un soggetto arruolato come fallimento di un precedente regime di trattamento antibatterico deve: Mostrare peggioramento o mancanza di miglioramento o peggioramento dei segni e dei sintomi di infezione, inclusi purulenza continua o in peggioramento, eritema con o senza indurimento, fluttuazione, calore/calore localizzato e dolore/dolorabilità e/o marcatori sistemici di infezione continuati o in peggioramento O mostrano evidenza microbiologica di fallimento; Il soggetto ha recentemente completato un ciclo di trattamento con un farmaco antibatterico per un'infezione diversa dall'ABSSSI e il farmaco non ha attività antibatterica contro i patogeni batterici che causano l'ABSSSI. (Nota: sono consentiti antisettici topici, corexidina, alcol e saponi per la cura delle ferite). Ai fini di questi criteri, le informazioni possono essere ottenute tramite un colloquio verbale con il soggetto o dalla cartella clinica del soggetto; le informazioni ottenute attraverso un colloquio verbale devono essere registrate nella cartella clinica del soggetto.
• Il soggetto ha una grave compromissione nota o sospetta della funzionalità renale, inclusa una clearance della creatinina calcolata (calcolata utilizzando il metodo Cockroft-Gault) inferiore a 30 millilitri al minuto; necessità di dialisi peritoneale, emodialisi o emofiltrazione; o oliguria (produzione di urina inferiore a 20 millilitri all'ora nelle 24 ore).
• - Il soggetto ha neutropenia cronica nota o sospetta dovuta alla soppressione della produzione di neutrofili o si prevede che sviluppi neutropenia durante il corso dello studio (es. nuovo soggetto chemioterapico), con conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1000 cell/mm^3 (i soggetti con conta dei neutrofili inferiore a 500 cell/mm^3 sono ammissibili se la riduzione è dovuta interamente al processo infettivo acuto).
• Il soggetto è stato precedentemente arruolato in questo studio o è stato precedentemente trattato con GSK2140944.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo