Dosevarierende studie av GSK2140944 i behandling av personer med mistenkt eller bekreftet grampositive akutte bakterielle hud- og hudstrukturinfeksjoner

Inklusjonskriterier:

• Personen er en voksen mann på minst 18 år eller en voksen kvinne på minst 18 år som oppfyller ett av følgende kriterier: En kvinne i fertil alder som enten er 1) seksuelt inaktiv ved avholdenhet, 2) hvis eneste mannlige partner er blitt sterilisert, eller 3) bruker en prevensjonsmetode med en feilrate på < 1 %. Kvinner i fertil alder må ikke bli gravide under studien. En kvinne av ikke-fertil alder, som inkluderer: Kvinner som er kirurgisk sterile med dokumentert hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi; Hunner med dokumentert tubal ligering. Hvis prosedyren ble utført hysteroskopisk, må effektiviteten av tubal okklusjon ha blitt dokumentert ved hysterosalpingogram etter prosedyren (vanligvis 3 måneder etter prosedyren); Kvinner som er postmenopausale, definert som amenoré i mer enn 1 år. For kvinner som er i tvil om overgangsalderens status, en dokumentert tidligere bekreftende blodprøve med follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 milli-internasjonale enheter per milliliter (MIU/ml) og østradiol <40 pikogram per milliliter (<140 pikomol per liter) må bekreftes, ellers må de bruke en av prevensjonsmetodene.
• Pasienten har diagnosen ABSSSI mistenkt eller dokumentert å være forårsaket av gram-positive patogener som krever intravenøs (IV) antibiotikabehandling som forsøkspersonene er villige til å motta behandling i døgninstitusjon i minst 2 dager.. ABSSSI er definert som ett av følgende: Sårinfeksjon (traumatisk eller postkirurgisk): en infeksjon som involverer hud og subkutant vev, karakterisert ved purulent drenering fra et sår med omgivende rødhet, ødem og/eller indurasjon med et minimumsoverflateareal på 75 kvadrat. centimeter (cm^2) (f.eks. den korteste avstanden av rødhet, ødem og/eller forhardning som strekker seg minst 5 centimeter (cm) fra sårets perifere kant); Større kutan abscess: en infeksjon karakterisert ved en samling av puss inne i dermis eller dypere som er ledsaget av rødhet, ødem og/eller indurasjon av et minimumsoverflateareal på 75 cm^2 (f.eks. den korteste avstanden av rødhet, ødem, og/eller indurasjon som strekker seg minst 5 cm fra den perifere kanten av abscessen). Cellulitt: en diffus hudinfeksjon karakterisert ved et spredt område med rødhet, ødem og/eller indurasjon med et minimumsoverflateareal på 75 cm^2. Merk: For personer med mer enn én type kvalifisert lesjon/sår eller med flere lesjoner i samme type, må etterforskeren tydelig identifisere lesjonen som skal evalueres for studieformål. Den identifiserte lesjonen må konsekvent velges for vurdering (inkludert digital bildebehandling) gjennom hele studien. Innskjæring og drenering (I&D) av lesjonen er tillatt før den første dosen med studiemedisin og vil være tillatt, i henhold til protokoll, opptil 24 timer etter starten av den første dosen med studiemedisin.
• Personen har minst 1 tilleggstegn eller symptom på hudinfeksjon: fluktuasjoner, varme/lokalisert varme og smerte/ømhet.
• Personen har minst 1 systemisk markør for infeksjon på tidspunktet for screening: Lymfadenopati (proksimalt til og innenfor dreneringen av såret); Feber (>=38 grader Celsius); økning av hvite blodlegemer (WBC) (>10 000 /kubikkmillimeter [mm^3] eller >10 % umodne nøytrofiler uavhengig av antall hvite blodlegemer); C-reaktivt protein > øvre normalgrense (ULN). Merk: Systemiske markører for infeksjon er ikke nødvendig for personer >70 år eller for kjente eller mistenkte (basert på blodsukkernivåer) diabetikere.
• Forsøkspersonen har gitt skriftlig, datert, informert samtykke og er villig og i stand til å overholde studieprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Personen er gravid eller ammer.
• Personen har en immunkompromitterende sykdom; inkludert kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), organ- (inkludert benmarg) transplanterte, hematologisk malignitet og immunsuppressiv terapi, inkludert høydose kortikosteroider (f.eks. mer enn 40 mg prednison eller tilsvarende per dag for mer enn to uker).
• Kroppsmasseindeks (BMI)>= 40,0 kilo per kvadratmeter.
• Forsøkspersonen har en alvorlig underliggende sykdom som kan være overhengende livstruende, eller som neppe overlever i løpet av studieperioden.
• Pasienten har en medisinsk tilstand eller krever medisiner som kan forverres av hemming av acetylkolinesterase, slik som: pasienten har dårlig kontrollert astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom ved baseline, og etter utforskerens oppfatning ikke er stabil på gjeldende behandling ; individet har akutt alvorlig smerte, ukontrollert med konvensjonell medisinsk behandling; personen har aktiv magesårsykdom; personen har Parkinsons sykdom; emnet har myasthenia gravis; personen har en historie med anfallsforstyrrelser som krever medisiner for kontroll. dette inkluderer ikke en historie med feberkramper i barndommen; forsøkspersonen har noen tegn på mekanisk obstruksjon av urin- eller fordøyelseskanalene.
• Pasienten har fått diagnosen C. difficile-infeksjon (CDI) innen 90 dager etter screening
• Personen har en historie med anfallsforstyrrelser som krever medisiner for kontroll. Dette inkluderer ikke en historie med feberkramper i barndommen.
• Personen er en kronisk misbruker av alkohol eller ulovlige stoffer slik at det setter evnen til å overholde protokollen i fare
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponentene derav, eller en historie med medisin eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse
• Emnet har et PR-intervall <120 eller >220 millisekunder (ms)
• Korrigert QT-intervall (QTc) >450msec eller QTc >480msec for forsøkspersoner med grenblokk. Merk: QTc er QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens i henhold til enten Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF), eller en annen metode, maskin eller manuell overlesing. QTc bør være basert på enkle eller gjennomsnittlige QTc-verdier av triplikat-EKG-er oppnådd over en kort registreringsperiode. Det er viktig at den samme metoden for å beregne QTc som ble brukt ved et forsøksbasisbesøk, brukes for det emnet for alle påfølgende besøk.
• Emnet har QRS-varighet <70 eller >120 msek.
• Personen har tidligere atrioventrikulær blokk av grad II eller høyere, historie med betydelige vasovagale og/eller synkopale episoder, episoder med symptomatisk bradykardi.
• Pasienten har nylig hatt akutt stort blodtap med tegn på hemodynamisk ustabilitet.
• Personen har leverfunksjonstester: alaninaminotransferase (ALT) >2x ULN; alkalisk fosfatase og bilirubin >=1,5xULN (isolert bilirubin >1,5 x ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Personen har en nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein). Personer med stabil hepatitt B og/eller hepatitt C vil være kvalifisert dersom de oppfyller leverfunksjonstestkriteriene i kriteriet (ALT >2 × ULN; alkalisk fosfatase og bilirubin ≥1,5 × ULN).

Merk: Alle forsøkspersoner vil bli screenet for hepatitt B-overflateantigen og hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA), men disse resultatene vil ikke bli brukt til å bestemme emnets kvalifisering eller emnets fortsettelse i studien etter registrering.

• Personen har en hudtilstand eller hudinfeksjon som er oppført nedenfor: Sekundært infisert dyr/menneskebitt; Infisert brannsår; Infeksjoner av kroniske ulcerøse lesjoner (inkludert diabetiske fotinfeksjoner og perifer vaskulær sykdom) som sannsynligvis er av polymikrobiell natur, eller forårsaket av gramnegative eller anaerobe organismer som neppe har et grampositivt patogen som årsak, (merknad) : Personer med diabetiske fotinfeksjoner eller perifer vaskulær sykdom er kvalifisert hvis de har en kvalifiserende ABSSSI, men diabetiske fotinfeksjoner er ikke kvalifiserte lesjoner for undersøkelse); En underliggende hudsykdom, som eksisterende eksematøs dermatitt, med kliniske bevis på sekundær infeksjon; Mistenkt eller bekreftet osteomyelitt; Mistenkt eller bekreftet septisk artritt; Ukomplisert ABSSSI som enkel abscess, impetiginøse lesjoner, overfladisk cellulitt, furunkulose, karbunkulose eller follikulitt; Infiserte magesår som ikke kan lukkes kirurgisk; Nekrotiserende fasciitt, ​​raskt nekrotiserende infeksjoner, gangrenøse prosesser eller decubitus sår; En eksisterende abscess som ikke kan dreneres eller et sår som krever betydelig kirurgisk inngrep som ikke kan utføres innen 48 timer etter oppstart av studiebehandling; Hudinfeksjon kjent eller mistenkt å skyldes sopp-, parasittiske eller virale patogener; eller kjent eller mistenkt å skyldes anaerobe bakterielle patogener eller Pseudomonas aeruginosa (inkludert ecthyma gangrenosum), eller andre gramnegative patogener som medvirkende patogen; Hudinfeksjoner komplisert av tilstedeværelsen av protesematerialer som ikke skal fjernes, for eksempel sentrale venekatetre, permanente pacemakerbatterier eller leddproteser.
• Forsøkspersonen har mottatt behandling med et systemisk og/eller topisk antibakterielt middel innen 4 dager etter studiestart; UNNTATT for noen av følgende tilstander: Individet mottok en enkelt dose av et korttidsvirkende antibakterielt (halveringstid mindre enn 12 timer) medikament før den første dosen av studiebehandlingen; Pasienten har sviktet et tidligere ABSSSI-regime (dvs. minst 48 timers behandling) og har dokumentert mangel på mikrobiologisk eller klinisk respons på slik terapi. En forsøksperson som er registrert som svikt i et tidligere antibakterielt behandlingsregime, må ENTEN: Vise forverring eller mangel på bedring eller forverring av tegn og symptomer på infeksjon, inkludert fortsatt eller forverret purulens, erytem med eller uten indurasjon, fluktuasjoner, varme/lokalisert varme, og smerte/ømhet og/eller vedvarende eller forverrede systemiske markører for infeksjon ELLER viser mikrobiologiske tegn på svikt; Forsøkspersonen har nylig gjennomført et behandlingsforløp med et antibakterielt medikament for en annen infeksjon enn ABSSSI og legemidlet har ikke antibakteriell aktivitet mot bakterielle patogener som forårsaker ABSSSI. (Merk: aktuelle antiseptika, korheksidin og alkohol og såper for sårpleie er tillatt). For formålene med disse kriteriene kan informasjonen innhentes via et muntlig intervju med personen eller fra personens medisinske journaler; opplysninger innhentet via muntlig intervju skal registreres i forsøkspersonens journal.
• Personen har kjent eller mistenkt alvorlig nedsatt nyrefunksjon, inkludert en beregnet kreatininclearance (som beregnet ved bruk av Cockroft-Gault-metoden) på mindre enn 30 milliliter per minutt; behov for peritonealdialyse, hemodialyse eller hemofiltrering; eller oliguri (mindre enn 20 milliliter urinproduksjon per time over 24 timer).
• Personen har kjent eller mistenkt kronisk nøytropeni på grunn av undertrykkelse av nøytrofilproduksjon, eller forventes å utvikle nøytropeni i løpet av studien (dvs. nytt kjemoterapifag), med absolutt nøytrofiltall mindre enn 1000 celler/mm^3 (pasienter med nøytrofiltall så lavt som 500 celler/mm^3 er kvalifisert dersom reduksjonen utelukkende skyldes den akutte infeksjonsprosessen).
• Forsøkspersonen har tidligere vært registrert i denne studien, eller har tidligere vært behandlet med GSK2140944.
• Pasienten har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst