Studie rozmezí dávek GSK2140944 při léčbě subjektů s podezřelou nebo potvrzenou grampozitivní akutní bakteriální infekcí kůže a kožní struktury

Kritéria pro zařazení:

• Subjektem je dospělý muž ve věku alespoň 18 let nebo dospělá žena ve věku alespoň 18 let, která splňuje jedno z následujících kritérií: Žena ve fertilním věku, která je buď 1) sexuálně neaktivní z důvodu abstinence, 2) jejíž jediný mužský partner byl sterilizován, nebo 3) používá metodu antikoncepce s mírou selhání < 1 %. Ženy ve fertilním věku nesmí během studie otěhotnět. Žena, která nemůže otěhotnět, což zahrnuje: ženy, které jsou chirurgicky sterilní s dokumentovanou hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií; Samice s prokázanou tubární ligaturou. Pokud byl výkon proveden hysteroskopicky, účinnost tubární okluze musí být dokumentována hysterosalpingogramem po výkonu (obvykle 3 měsíce po výkonu); Ženy, které jsou po menopauze, definované jako amenoreické po dobu delší než 1 rok. U žen, jejichž menopauzální stav je pochybný, zdokumentovaný předchozí potvrzující vzorek krve s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 mili-mezinárodních jednotek na mililitr (MIU/ml) a estradiol <40 pikomolů na mililitr (<140 pikomolů na litr) budou muset být potvrzeny, nebo budou muset používat některou z metod antikoncepce.
• Subjekt má diagnózu ABSSSI, u níž je podezření nebo je zdokumentováno, že je způsobena grampozitivními patogeny, což vyžaduje intravenózní (IV) antibiotickou léčbu, pro kterou jsou subjekty ochotny podstupovat léčbu v hospitalizačním prostředí po dobu alespoň 2 dnů. ABSSSI je definována jako jedna z následujících: Infekce rány (traumatická nebo pooperační): infekce zahrnující kůži a podkožní tkáň, charakterizovaná hnisavým odtokem z rány s okolním zarudnutím, edémem a/nebo indurací o minimální ploše 75 čtverečních čtverečních centimetr (cm^2) (např. nejkratší vzdálenost zarudnutí, edému a/nebo zatvrdnutí přesahující alespoň 5 centimetrů (cm) od periferního okraje rány); Velký kožní absces: infekce charakterizovaná nahromaděním hnisu v dermis nebo hlouběji, které je doprovázeno zarudnutím, otokem a/nebo indurací o minimální ploše 75 cm^2 (např. nejkratší vzdálenost zarudnutí, edém, a/nebo indurace přesahující alespoň 5 cm od periferního okraje abscesu). Celulitida: difúzní kožní infekce charakterizovaná šířící se oblastí zarudnutí, edému a/nebo indurací o minimální povrchové ploše 75 cm^2 Poznámka: Pro subjekty s více než jedním typem vhodné léze/rány nebo s vícečetnými lézemi stejného typu, musí zkoušející jasně identifikovat lézi, která má být hodnocena pro účely studie. Identifikovaná léze musí být důsledně vybrána pro hodnocení (včetně digitálního zobrazování) v průběhu studie. Incize a drenáž (I&D) léze je povolena před první dávkou studovaného léčiva a bude povolena podle protokolu až 24 hodin po začátku první dávky studovaného léčiva.
• Subjekt má alespoň 1 další znak nebo symptom kožní infekce: fluktuace, teplo/lokalizované teplo a bolest/citlivost.
• Subjekt má v době screeningu alespoň 1 systémový marker infekce: Lymfadenopatie (proximálně a uvnitř drenáže rány); Horečka (>=38 stupňů Celsia); zvýšení počtu bílých krvinek (WBC) (>10 000 /m3 [mm^3] nebo >10 % nezralých neutrofilů bez ohledu na počet bílých krvinek); C-reaktivní protein > horní hranice normálu (ULN). Poznámka: Systémové markery infekce nejsou vyžadovány u subjektů starších 70 let nebo u známých nebo suspektních diabetiků (na základě hladiny glukózy v krvi).
• Subjekt poskytl písemný, datovaný informovaný souhlas a je ochoten a schopen dodržovat protokol studie.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt je těhotná nebo kojící.
• Subjekt trpí onemocněním ohrožujícím imunitu; včetně známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromu získané imunodeficience (AIDS), příjemců transplantovaných orgánů (včetně kostní dřeně), hematologické malignity a imunosupresivní terapie, včetně vysokých dávek kortikosteroidů (např. více než 40 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně např. delší než dva týdny).
• Index tělesné hmotnosti (BMI)>= 40,0 kilogramů na metr čtvereční.
• Subjekt má vážné základní onemocnění, které by mohlo být bezprostředně život ohrožující, nebo je nepravděpodobné, že by přežilo po dobu trvání studie.
• Subjekt má zdravotní stav nebo vyžaduje medikaci, která se může zhoršit inhibicí acetylcholinesterázy, jako například: subjekt má na začátku špatně kontrolované astma nebo chronickou obstrukční plicní nemoc a podle názoru výzkumníka není stabilní při současné terapii ; subjekt má akutní silnou bolest, nekontrolovanou konvenční léčbou; subjekt má aktivní peptický vřed; subjekt má Parkinsonovu chorobu; subjekt má myasthenia gravis; subjekt má v anamnéze záchvatové onemocnění vyžadující léky pro kontrolu. to nezahrnuje anamnézu dětských febrilních křečí; subjekt má jakékoli známky mechanické obstrukce močového nebo trávicího traktu.
• Subjekt měl diagnózu infekce C. difficile (CDI) do 90 dnů od screeningu
• Subjekt má v anamnéze záchvatové onemocnění vyžadující léky ke kontrole. To nezahrnuje anamnézu dětských febrilních křečí.
• Subjekt je chronickým uživatelem alkoholu nebo nezákonných látek tak, že to ohrožuje schopnost dodržovat protokol
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast
• Subjekt má PR interval <120 nebo >220 milisekund (ms)
• Opravený interval QT (QTc) >450 ms nebo QTc >480 ms pro subjekty s blokádou raménka. Poznámka: QTc je QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci buď podle Bazettova vzorce (QTcB), Fridericiova vzorce (QTcF) nebo jiné metody, strojového nebo ručního přečtení. QTc by mělo být založeno na jednotlivých nebo průměrných hodnotách QTc trojitých EKG získaných během krátké doby záznamu. Je nezbytné, aby pro všechny následující návštěvy byla použita stejná metoda pro výpočet QTc, která byla použita při základní návštěvě subjektu.
• Subjekt má trvání QRS <70 nebo >120 ms.
• Subjekt má preexistující atrioventrikulární blok II stupně nebo vyšší, v anamnéze významné vazovagální a/nebo synkopální epizody, epizody symptomatické bradykardie.
• Subjekt má nedávno akutní velkou krevní ztrátu se známkami hemodynamické nestability.
• Subjekt má jaterní testy: alaninaminotransferáza (ALT) >2x ULN; alkalická fosfatáza a bilirubin >=1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Subjekt má současnou nebo chronickou anamnézu onemocnění jater nebo známé jaterní nebo žlučové abnormality (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů). Subjekty se stabilní hepatitidou B a/nebo hepatitidou C budou způsobilé, pokud splní kritéria jaterních testů v kritériu (ALT >2 × ULN; alkalická fosfatáza a bilirubin ≥1,5 × ULN).

Poznámka: Všichni jedinci budou testováni na povrchový antigen hepatitidy B a ribonukleovou kyselinu hepatitidy C (RNA), ale tyto výsledky nebudou použity k určení způsobilosti subjektu nebo pokračování subjektu ve studii po zařazení.

• Subjekt má jakékoli kožní onemocnění nebo kožní infekci uvedenou níže: Sekundárně infikované zvířecí/lidské kousnutí; Infikovaná popálenina; Infekce chronických ulcerózních lézí (včetně infekcí diabetické nohy a onemocnění periferních cév), které jsou pravděpodobně polymikrobiální povahy nebo způsobené gramnegativními nebo anaerobními organismy, u nichž je nepravděpodobné, že by jejich původcem byl grampozitivní patogen, (Poznámka : Subjekty s infekcemi diabetické nohy nebo onemocněním periferních cév jsou způsobilé, pokud mají způsobilý ABSSSI, ale infekce diabetické nohy nejsou způsobilé léze pro vyšetření); Základní kožní onemocnění, jako je již existující ekzémová dermatitida s klinickými známkami sekundární infekce; Podezřelá nebo potvrzená osteomyelitida; Podezření nebo potvrzená septická artritida; nekomplikované ABSSSI, jako je jednoduchý absces, impetiginózní léze, povrchová celulitida, furunkulóza, karbunkulóza nebo folikulitida; Infikované břišní rány, které nelze chirurgicky uzavřít; Nekrotizující fasciitida, rychle nekrotizující infekce, gangrenózní procesy nebo dekubitální vřed; Existující absces, který nelze drénovat, nebo rána vyžadující významnou chirurgickou intervenci, kterou nelze provést do 48 hodin od zahájení studijní léčby; Kožní infekce, o které je známo nebo existuje podezření, že je způsobena houbovými, parazitickými nebo virovými patogeny; nebo je známo nebo se předpokládá, že je způsobeno anaerobními bakteriálními patogeny nebo Pseudomonas aeruginosa (včetně ecthyma gangrenosum) nebo jinými gramnegativními patogeny jako přispívajícím patogenem; Kožní infekce komplikované přítomností protetických materiálů, které se nemají odstraňovat, jako jsou centrální žilní katétry, baterie permanentního kardiostimulátoru nebo náhrady kloubů.
• Subjekt dostal léčbu systémovým a/nebo lokálním antibakteriálním prostředkem do 4 dnů od vstupu do studie; S VÝJIMKOU kterékoli z následujících podmínek: Subjekt dostal jednu dávku krátkodobě působícího antibakteriálního (poločas méně než 12 hodin) léčiva před první dávkou studijní léčby; Subjekt selhal v předchozím režimu ABSSSI (tj. alespoň 48 hodin léčby) a prokázal nedostatek mikrobiologické nebo klinické odpovědi na takovou terapii. Subjekt, u kterého došlo k selhání předchozího antibakteriálního léčebného režimu, musí BUĎ: Vykazovat zhoršení nebo nedostatek zlepšení nebo zhoršení známek a symptomů infekce, včetně pokračující nebo zhoršující se hnisavosti, erytému s nebo bez zatvrdnutí, kolísání, tepla/lokalizovaného tepla a bolest/citlivost a/nebo pokračující nebo zhoršující se systémové markery infekce NEBO vykazují mikrobiologické známky selhání; Subjekt nedávno dokončil léčebnou kúru s antibakteriálním lékem na infekci jinou než ABSSSI a lék nemá antibakteriální aktivitu proti bakteriálním patogenům, které způsobují ABSSSI. (Poznámka: lokální antiseptika, chorhexidin a alkohol a mýdla pro péči o rány jsou povoleny). Pro účely těchto kritérií lze informace získat ústním pohovorem se subjektem nebo ze zdravotnické dokumentace subjektu; informace získané ústním pohovorem musí být zaznamenány do zdravotnické dokumentace subjektu.
• Subjekt má známou nebo suspektní závažnou poruchu funkce ledvin, včetně vypočtené clearance kreatininu (vypočtené pomocí Cockroft-Gaultovy metody) nižší než 30 mililitrů za minutu; požadavek na peritoneální dialýzu, hemodialýzu nebo hemofiltraci; nebo oligurie (výdej moči méně než 20 mililitrů za hodinu během 24 hodin).
• Subjekt má známou nebo suspektní chronickou neutropenii v důsledku potlačení produkce neutrofilů, nebo se očekává, že se u něj v průběhu studie rozvine (tj. nový subjekt s chemoterapií), s absolutním počtem neutrofilů nižším než 1000 buněk/mm^3 (subjekty s počtem neutrofilů nižším než 500 buněk/mm^3 jsou způsobilé, pokud je snížení způsobeno výhradně akutním infekčním procesem).
• Subjekt byl dříve zařazen do této studie nebo byl dříve léčen GSK2140944.
• Subjekt se účastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt do 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší