A GSK2140944 dózistartományos vizsgálata feltételezett vagy megerősített Gram-pozitív akut bakteriális bőr- és bőrszerkezeti fertőzésekben szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az alany egy legalább 18 éves felnőtt férfi vagy legalább 18 éves felnőtt nő, aki megfelel az alábbi kritériumok valamelyikének: Fogamzóképes nő, aki vagy 1) absztinencia miatt szexuálisan inaktív, 2) akinek az egyetlen férfi partnert sterilizálták, vagy 3) olyan fogamzásgátló módszert használ, amelynek sikertelensége < 1%. Fogamzóképes korú nők nem eshetnek teherbe a vizsgálat alatt. Nem fogamzóképes korú nőstény, amelybe beletartoznak a következők: Nők, akik műtétileg sterilek, dokumentált méheltávolítással és/vagy kétoldali petefészek-eltávolítással; Dokumentált petevezeték-lekötéssel rendelkező nőstények. Ha a beavatkozást hiszteroszkópiás úton végezték, a petevezeték elzáródásának hatékonyságát az eljárás utáni hiszterosalpingogrammal (általában 3 hónappal a beavatkozás után) dokumentálni kell; Nők, akik posztmenopauzában vannak, 1 évnél hosszabb ideig tartó amenorrhoeásként definiálva. Azoknál a nőknél, akiknek a menopauza állapota kétséges, dokumentált korábbi megerősítő vérminta follikulusstimuláló hormonnal (FSH) > 40 milli-nemzetközi egység milliliterenként (MIU/ml) és ösztradiollal <40 pikogramm per milliliter (<140 pikomol/liter) meg kell erősíteni, vagy a fogamzásgátlási módszerek valamelyikét kell alkalmazniuk.
• Az alanynál feltehetően vagy dokumentáltan Gram-pozitív kórokozók okozta ABSSSI-t diagnosztizáltak, amely intravénás (IV) antibiotikus kezelést igényel, és az alany hajlandó legalább 2 napig fekvőbeteg kezelésben részesülni. Az ABSSSI az alábbiak egyikeként definiálható: Sebfertőzés (traumás vagy műtét utáni): olyan fertőzés, amely a bőrt és a bőr alatti szövetet érinti, amelyet a sebből gennyes kiürítés jellemez, környező bőrpírral, ödémával és/vagy legalább 75 négyzetméteres indurációval. centiméter (cm^2) (például a bőrpír, ödéma és/vagy induráció legrövidebb távolsága, amely legalább 5 centiméterre (cm) terjed a seb perifériás szélétől); Jelentős bőrtályog: olyan fertőzés, amelyet a genny felhalmozódása jellemez a dermiszben vagy mélyebben, amelyet bőrpír, ödéma és/vagy legalább 75 cm^2 felületű induráció kísér (pl. a bőrpír legrövidebb távolsága, ödéma, és/vagy a tályog perifériás szélétől legalább 5 cm-re kiterjedő induráció). Cellulitis: diffúz bőrfertőzés, amelyet a bőrpír, ödéma és/vagy legalább 75 cm^2 felületű induráció terjedő területe jellemez. Megjegyzés: Azoknál az alanyoknál, akiknél egynél több alkalmas lézió/seb van, vagy több lézióval rendelkezik. azonos típusú, a vizsgálónak egyértelműen azonosítania kell a vizsgálati célokra értékelendő elváltozást. Az azonosított elváltozást következetesen ki kell választani az értékeléshez (beleértve a digitális képalkotást is) a vizsgálat során. A lézió bemetszése és drenálása (I&D) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt megengedett, és protokollonként az első vizsgálati gyógyszeradag kezdete után 24 óráig megengedett.
• Az alanynak legalább 1 további bőrfertőzési jele vagy tünete van: fluktuáció, hőség/lokalizált melegség és fájdalom/érzékenység.
• Az alanynak legalább 1 szisztémás fertőzési markere van a szűrés időpontjában: Lymphadenopathia (a seb elvezetéséhez közel és azon belül); láz (>=38 Celsius fok); fehérvérsejtek (WBC) emelkedése (>10000/köbmilliméter [mm^3] vagy >10% éretlen neutrofilek, függetlenül a fehérvérsejtszámtól); C-reaktív fehérje > normál felső határ (ULN). Megjegyzés: A fertőzés szisztémás markerei nem szükségesek 70 év feletti alanyok vagy ismert vagy gyanús (a vércukorszint alapján) cukorbetegek esetében.
• Az alany írásos, dátummal ellátott, tájékozott beleegyezését adta, és hajlandó és képes megfelelni a vizsgálati protokollnak.

Kizárási kritériumok:

• Az alany terhes vagy szoptat.
• Az alany immunkompromittáló betegségben szenved; beleértve az ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzést vagy szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS), szervátültetést (beleértve a csontvelőt is), hematológiai rosszindulatú daganatokat és immunszuppresszív terápiát, beleértve a nagy dózisú kortikoszteroidokat (pl. napi 40 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű gyógyszer) több mint két hét).
• Testtömegindex (BMI)>= 40,0 kilogramm négyzetméterenként.
• Az alanynak súlyos alapbetegsége van, amely közvetlen életveszélyes lehet, vagy nem valószínű, hogy túléli a vizsgálati időszak alatt.
• Az alanynak olyan egészségügyi állapota van, vagy olyan gyógyszeres kezelésre van szüksége, amelyet az acetilkolinészteráz gátlása súlyosbíthat, például: az alanynak a kiinduláskor rosszul kontrollált asztmája vagy krónikus obstruktív tüdőbetegsége van, és véleménye szerint a vizsgáló nem stabil a jelenlegi terápia mellett. ; az alany akut, súlyos fájdalmat szenved, amely a hagyományos orvosi kezeléssel nem kontrollált; az alany aktív peptikus fekélybetegségben szenved; az alany Parkinson-kórban szenved; az alany myasthenia gravisban szenved; az alanynak a kórtörténetében görcsrohamos rendellenesség szerepel, amely gyógyszeres kezelést igényel. ez nem tartalmazza a gyermekkori lázgörcsök kórtörténetét; az alanynak bármilyen bizonyítéka van a húgyúti vagy emésztőrendszer mechanikai elzáródására.
• Az alanynál a szűrést követő 90 napon belül C. difficile fertőzést (CDI) diagnosztizáltak
• Az alanynak a kórtörténetében görcsrohamos rendellenesség szerepel, amely gyógyszeres kezelést igényel. Ez nem tartalmazza a gyermekkori lázas rohamok történetét.
• Az alany krónikusan visszaél alkohollal vagy tiltott szerekkel, ami veszélyezteti a protokollnak való megfelelést
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy összetevőivel szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint ellenjavallt a részvételükön
• Az alany PR-intervalluma <120 vagy >220 milliszekundum (msec)
• Korrigált QT-intervallum (QTc) >450msec vagy QTc >480msec kötegelágazás-blokkolással rendelkező alanyok esetén. Megjegyzés: A QTc a pulzusszámra korrigált QT-intervallum Bazett képlete (QTcB), Fridericia képlete (QTcF), vagy más módszer, gépi vagy kézi túlolvasás szerint. A QTc-nek a háromszori EKG-k egyszeri vagy átlagolt QTc-értékén kell alapulnia, amelyet egy rövid rögzítési időszak alatt mértek. Alapvető fontosságú, hogy ugyanazt a QTc-számítási módszert alkalmazzák az alany minden további vizitje során, mint amelyet az alany kiindulási vizitjén alkalmaztak.
• Az alany QRS időtartama <70 vagy >120 msec.
• Az alanynak eleve fennálló II. fokozatú atrioventricularis blokkja vagy magasabb, a kórtörténetében jelentős vasovagális és/vagy syncopalis epizódok, tüneti bradycardia epizódjai vannak.
• Az alany a közelmúltban súlyos, akut vérveszteséget szenvedett hemodinamikai instabilitás jeleivel.
• Az alanynak májfunkciós tesztjei vannak: alanin aminotranszferáz (ALT) > 2x ULN; alkalikus foszfatáz és bilirubin >=1,5 x ULN (izolált bilirubin > 1,5 x ULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin <35%).
• Az alanynak jelenleg vagy krónikus májbetegsége van, vagy ismert máj- vagy eperendszeri rendellenességei vannak (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket). Stabil hepatitis B-ben és/vagy Hepatitis C-ben szenvedő alanyok akkor vehetők igénybe, ha teljesítik a májfunkciós teszt kritériumait a kritériumban (ALT >2 × ULN; alkalikus foszfatáz és bilirubin ≥1,5 × ULN).

Megjegyzés: Minden alanyt átvizsgálnak a Hepatitis B felületi antigén és a Hepatitis C ribonukleinsav (RNS) tekintetében, de ezeket az eredményeket nem használják fel az alany alkalmasságának vagy a vizsgálatban való folytatásának meghatározására a felvétel után.

• Az alanynak az alábbiakban felsorolt ​​bőrbetegsége vagy bőrfertőzése van: Másodlagosan fertőzött állati/emberi harapás; Fertőzött égés; Krónikus fekélyes elváltozások fertőzései (beleértve a diabéteszes lábfertőzéseket és a perifériás érrendszeri betegségeket), amelyek valószínűleg polimikrobiális jellegűek, vagy olyan Gram-negatív vagy anaerob szervezetek által okozott fertőzések, amelyeknek nem valószínű, hogy Gram-pozitív kórokozója van a kórokozóként (Megjegyzés : Diabéteszes lábfertőzésben vagy perifériás érbetegségben szenvedő alanyok jogosultak, ha megfelelő ABSSSI-vel rendelkeznek, de a diabéteszes lábfertőzések nem alkalmasak a vizsgálatra); Alapvető bőrbetegség, mint például a már meglévő ekcémás dermatitis, a másodlagos fertőzés klinikai jeleivel; Gyanított vagy igazolt osteomyelitis; Gyanított vagy megerősített szeptikus ízületi gyulladás; Nem szövődményes ABSSSI, például egyszerű tályog, impetiginus elváltozások, felületes cellulitisz, furunculosis, carbunculosis vagy folliculitis; Fertőzött hasi sebek, amelyeket nem lehet műtéti úton lezárni; Necrotizáló fasciitis, gyorsan nekrotizáló fertőzések, gangrenos folyamatok vagy decubitus fekély; Meglévő tályog, amely nem üríthető ki, vagy olyan jelentős sebészeti beavatkozást igénylő seb, amely a vizsgálati kezelés megkezdését követő 48 órán belül nem végezhető el; Bőrfertőzés, amelyről ismert vagy feltételezhető, hogy gombás, parazita vagy vírusos kórokozók okozzák; vagy anaerob bakteriális kórokozók vagy Pseudomonas aeruginosa (beleértve az ecthyma gangrenosumot), vagy más Gram-negatív kórokozók, mint hozzájáruló kórokozók, ismert vagy gyaníthatóan; Bőrfertőzések, amelyeket nem kell eltávolítani protézisek, például központi vénás katéterek, állandó szívritmus-szabályozó akkumulátorcsomagok vagy ízületpótló protézisek jelenléte miatt bonyolítani.
• Az alany a vizsgálatba lépést követő 4 napon belül szisztémás és/vagy helyi antibakteriális szerrel kezelt; KIVÉVE az alábbi állapotok bármelyikét: Az alany egyszeri adagot kapott egy rövid hatású antibakteriális gyógyszerből (felezési ideje kevesebb, mint 12 óra) a vizsgálati kezelés első adagja előtt; Az alany egy korábbi ABSSSI-sémán kudarcot vallott (azaz legalább 48 órás kezelést), és dokumentáltan nem kapott mikrobiológiai vagy klinikai választ az ilyen terápiára. A korábbi antibakteriális kezelés sikertelenségeként bejegyzett alanynak VAGY: A fertőzés jeleinek és tüneteinek romlása vagy javulás hiánya, vagy romlása kell, hogy legyen, beleértve a folyamatos vagy súlyosbodó gennyességet, bőrpírt, indurációval vagy anélkül, fluktuációt, hőt/lokalizált meleget, és fájdalom/érzékenység és/vagy a fertőzés szisztémás markereinek folyamatos vagy rosszabbodása VAGY a sikertelenség mikrobiológiai bizonyítékait mutatják; Az alany nemrég fejezte be az ABSSSI-től eltérő fertőzés elleni antibakteriális gyógyszerrel végzett kezelési kúrát, és a gyógyszer nem rendelkezik antibakteriális hatással az ABSSSI-t okozó bakteriális kórokozókkal szemben. (Megjegyzés: a helyi antiszeptikumok, a chorhexidin, valamint a sebkezeléshez használt alkohol és szappan megengedett). E kritériumok alkalmazásában az információ beszerezhető az alanyal folytatott szóbeli interjún vagy az alany egészségügyi dokumentációjából; a szóbeli interjú során szerzett információkat rögzíteni kell az alany egészségügyi dokumentációjában.
• Az alanynak ismert vagy feltételezett súlyos veseműködési károsodása, beleértve a számított kreatinin-clearance-t (a Cockroft-Gault módszerrel számítva) percenként kevesebb, mint 30 milliliter; peritoneális dialízis, hemodialízis vagy hemofiltráció szükségessége; vagy oliguria (kevesebb, mint 20 milliliter vizeletürítés óránként 24 órán keresztül).
• Az alanynak ismert vagy gyanított krónikus neutropeniája a neutrofil termelés visszaszorítása miatt, vagy várhatóan neutropenia alakul ki a vizsgálat során (pl. új kemoterápiás alany), akiknél az abszolút neutrofilszám kevesebb, mint 1000 sejt/mm^3 (az 500 sejt/mm^3 alatti neutrofilszámmal rendelkező alanyok jogosultak, ha a csökkenés teljes mértékben az akut fertőzéses folyamatnak köszönhető).
• Az alany korábban részt vett ebben a vizsgálatban, vagy korábban GSK2140944-gyel kezelték.
• Az alany részt vett egy klinikai vizsgálatban, és 30 napon vagy 5 felezési időn belül kapott egy vizsgálati terméket, attól függően, hogy melyik a hosszabb