Étude de phase 1-2 sur l'onapristone chez des patients atteints d'un cancer de la prostate avancé résistant à la castration

Critère d'intégration:

1. Patients de sexe masculin, âgés de 18 ans ou plus ;
2. Adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé (sans différenciation neuroendocrinienne ni caractéristiques à petites cellules);
3. Au stade 2, une biopsie obligatoire est requise avec PR ou APR confirmé dans ≥ 1 % de cellules tumorales. Pour les patients recrutés dans le bras association abiratérone-onapristone, la biopsie doit être réalisée sur l'abiratérone administrée comme traitement le plus récent et après un minimum de 2 semaines de traitement continu. Pour les autres patients, la biopsie doit être réalisée à la progression sous ou après abiratérone ou enzalutamide ou avant le dépistage sans traitement anticancéreux pris dans l'intervalle et au maximum six (6) mois avant le début de l'étude. Si des documents d'archives sont également disponibles, ils doivent être fournis à des fins de comparaison ; une biopsie appariée au jour 8-28 est facultative ;
4. Maladie inopérable métastatique ou récurrente après une chirurgie, une radiothérapie et/ou une chimiothérapie antérieures ;
5. Pour les patients au stade 1 et pour les patients au stade 2 qui recevront une thérapie combinée avec l'onapristone et l'abiratérone : pas plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur pour le CPRC (la rechallenge au docétaxel sera considérée comme une ligne de chimiothérapie) ; pour les patients en stade 2 qui recevront l'onapristone en monothérapie : aucune chimiothérapie préalable n'est autorisée ;

6. Maladie ayant évolué par PSA ou radiologiquement, sous abiratérone ou enzalutamide. La progression de la maladie pour l'entrée dans l'étude est définie comme l'un ou les deux :

   • Progression du PSA définie par un minimum de deux niveaux de PSA croissants avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque détermination.
   • Progression radiologique selon RECIST 1.1 ;
7. Pour les patients recrutés dans le bras association abiratérone-onapristone, une progression sous abiratérone en dernière ligne de traitement est nécessaire après une réponse préalable à l'abiratérone ;
8. La valeur du PSA lors du dépistage et de la ligne de base doit être ≥ 2 µg/L (2 ng/mL) ;
9. Pour la monothérapie à l'onapristone, arrêt des corticoïdes > 4 semaines ou > 2 semaines avec fonction surrénalienne normale confirmée par un test de stimulation à l'ACTH. Pour l'association onapristone - bras abiratérone, prednisolone 5 mg deux fois par jour et aucun autre régime stéroïdien autorisé pendant 2 semaines avant le début du traitement ;

10. Traitement de suppression androgénique en cours avec un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou orchidectomie (c.-à-d. castration chirurgicale ou médicale) ;

    • Pour les patients qui n'ont pas subi d'orchidectomie, il doit y avoir un plan pour maintenir un traitement efficace par analogue de la GnRH pendant toute la durée de l'essai ;

11. Taux de testostérone sérique < 1,7 nmol/L (50 ng/dL) ;
12. Les patients recevant un traitement par bisphosphonate doivent avoir reçu des doses stables pendant au moins 4 semaines ;
13. Maladie évaluable selon RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] ou Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) [Scher 2008] ;
14. Statut de performance ECOG 0-2 ;
15. Espérance de vie ≥ 3 mois ;
16. Volonté et capable de signer un consentement éclairé écrit conformément à l'ICH-GCP, aux exigences réglementaires locales et aux lois locales sur la protection des données avant les procédures de sélection spécifiques à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Créatinine sérique > 1,5 LSN ;
2. À l'ECG, un intervalle QTc(F) > 480 msec ou toute anomalie du rythme cardiaque cliniquement significative ;

3. Tests de la fonction hépatique documentés pendant la période de dépistage et/ou au départ :

   1. Bilirubine totale > LSN (sauf chez les patients diagnostiqués avec la maladie de Gilbert) ;
   2. Phosphatase alcaline > 2,5 x UNL, sauf si le test des isoenzymes de la phosphatase alcaline est élevé uniquement pour l'isoenzyme osseuse ;
   3. ALT/AST > UNL ou > 2,5 x UNL en cas de métastases hépatiques ;
4. Numération absolue des neutrophiles < 1 500/µL, numération plaquettaire < 100 000/µL et hémoglobine < 5,6 mmol/L (9 g/dL) et aucun facteur de croissance ni transfusion sanguine dans les 7 jours suivant ces valeurs ;
5. Albumine sérique < 25 g/L (2,5 g/dL);
6. Virologie/sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1, le VIH-2, l'hépatite B (antigène de surface) ou l'hépatite C (test non requis) ;
7. Maladie inflammatoire chronique du foie. Antécédents ou signes cliniques de toute pathologie hépatique ou biliaire, y compris cirrhose, maladie infectieuse, affections inflammatoires, stéatose ou cholangite (y compris cholangite ascendante, cholangite sclérosante primitive, obstruction, perforation, fistule des voies biliaires, spasme du sphincter d'Oddi, kyste biliaire ou atrésie biliaire;

8. Les patients atteints de toute autre tumeur maligne antérieure ne sont pas autorisés, sauf pour :

   1. Cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate ;
   2. Cancer de stade I ou II traité de manière adéquate pour lequel le patient est actuellement en rémission complète ;
   3. Autre cancer dont le patient est indemne depuis 2 ans ;
9. Pour le stade 1 uniquement : insuffisance surrénalienne chronique ou traitement concomitant par corticostéroïdes à long terme. Les corticostéroïdes à long terme antérieurs doivent être arrêtés ≥ 4 semaines ou > 2 semaines si la fonction surrénalienne normale est confirmée par un test de stimulation à l'ACTH avant le début du médicament à l'étude ;
10. Antécédents ou preuves cliniques de toute condition chirurgicale ou médicale que l'investigateur juge comme susceptible d'interférer avec les résultats de l'étude ou de présenter un risque supplémentaire dans la participation ; p.
11. A utilisé tout médicament sur ordonnance au cours des 2 semaines précédentes que l'investigateur juge susceptible d'interférer avec l'étude ou de présenter un risque supplémentaire pour le patient participant, en particulier des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voir annexe 4) ;
12. A reçu un produit expérimental ou a été traité avec un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant la première administration de médicament, ou prévoit de commencer toute autre étude de produit ou dispositif expérimental dans les 30 jours suivant la dernière administration de médicament ;

13. Traitements antérieurs reçus au cours de la période suivante avant la réception de la première dose du médicament à l'étude (jour 1, sans réponse de sevrage et sans intention d'initier l'un de ces traitements pendant l'étude :

    1. Kétoconazole ou bicalutamide dans les 6 semaines ;
    2. Hormonothérapie systémique, chimiothérapie, thérapies ciblées, anticorps à moins de 4 semaines hors abiratérone dans le bras association abiratérone-onapristone ;
    3. Radiothérapie fractionnée dans les 3 semaines ;
    4. Fraction unique de radiothérapie dans les 2 semaines ;
    5. Thérapie par radionucléides dans les 8 semaines ;
    6. Implant curiethérapie Pd-103 au cours des 3 derniers mois ;
    7. Implants de curiethérapie I-125 dans les 12 mois.
14. L'utilisation simultanée de produits à base de plantes qui peuvent diminuer les niveaux de PSA (par exemple, Saw Palmetto);
15. Toxicité résiduelle du traitement anticancéreux antérieur > grade 1 sauf pour l'alopécie ;
16. Métastases cérébrales, maladie péridurale active ou compression de la moelle épinière, à moins d'avoir été traitées au moins 4 semaines avant l'entrée, et stables avec un traitement aux stéroïdes pendant ≥ 1 semaine ;
17. la maladie osseuse de Paget ;
18. Lésions osseuses structurellement instables suggérant une fracture imminente ;
19. Patients ayant un potentiel de reproduction n'utilisant pas de contraception adéquate pendant le traitement et pendant 1 mois après la fin du traitement ;
20. Manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, syndrome de malabsorption ou incapacité à avaler des pilules ;
21. Incapacité mentale ou barrières linguistiques empêchant une compréhension, une coopération et une conformité adéquates aux exigences de l'étude ;
22. Est, de l'avis de l'investigateur, incapable ou refuse de se conformer aux exigences de l'étude.