Фаза 1-2 исследования онапристона у пациентов с распространенным раком предстательной железы, резистентным к кастрации

Критерии включения:

1. Пациенты мужского пола в возрасте 18 лет и старше;
2. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы (без нейроэндокринной дифференцировки или мелкоклеточных признаков);
3. На стадии 2 требуется обязательная биопсия при подтвержденном PR или APR в ≥1% опухолевых клеток. Для пациентов, набранных в группу комбинированной терапии абиратероном и онапристоном, биопсия должна быть выполнена для абиратерона, введенного в качестве самого последнего лечения, и после как минимум 2 недель непрерывного лечения. У других пациентов биопсия должна быть взята при прогрессировании заболевания на фоне приема абиратерона или энзалутамида или после него или перед скринингом без противоракового лечения в промежуточный период и максимум за шесть (6) месяцев до начала исследования. Если также имеется архивная ткань, она должна быть предоставлена ​​для целей сравнения; парная биопсия на 8-28 день необязательна;
4. Метастатическое или рецидивирующее неоперабельное заболевание после предшествующей операции, лучевой терапии и/или химиотерапии;
5. Для пациентов на стадии 1 и для пациентов на стадии 2, которые будут получать комбинированную терапию онапристоном и абиратероном: не более одного предшествующего режима химиотерапии КРРПЖ (повторное введение доцетаксела будет рассматриваться как одна линия химиотерапии); для пациентов на стадии 2, которые будут получать монотерапию онапристоном: предварительная химиотерапия не допускается;

6. Заболевание, которое прогрессировало по данным ПСА или рентгенологически, на фоне приема абиратерона или энзалутамида. Прогрессирование заболевания для включения в исследование определяется как одно или оба из:

   • Прогрессирование ПСА определяется как минимум двумя повышениями уровня ПСА с интервалом ≥1 недели между каждым определением.
   • Рентгенологическое прогрессирование по RECIST 1.1;
7. Для пациентов, включенных в группу комбинированной терапии абиратероном и онапристоном, после предварительного ответа на абиратерон требуется переход на абиратерон в качестве последней линии лечения;
8. Значение ПСА при скрининге и исходном уровне должно быть ≥ 2 мкг/л (2 нг/мл);
9. Для монотерапии онапристоном прекращение приема кортикостероидов >4 недель или >2 недель при нормальной функции надпочечников, подтвержденной тестом стимуляции АКТГ. Для комбинации онапристон-абиратерон, преднизолон 5 мг два раза в день и отсутствие других стероидных схем разрешено в течение 2 недель до начала лечения;

10. Постоянная андрогенная депривация с помощью аналога гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или орхиэктомия (например, хирургическая или медикаментозная кастрация);

    • Для пациентов, у которых не было орхиэктомии, должен быть план поддержания эффективной терапии аналогами ГнРГ на протяжении всего исследования;

11. Уровень тестостерона в сыворотке < 1,7 нмоль/л (50 нг/дл);
12. Пациенты, получающие терапию бисфосфонатами, должны принимать стабильные дозы не менее 4 недель;
13. Заболевание, подлежащее оценке, согласно RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] или Рабочей группе 2 по клиническим испытаниям рака предстательной железы (PCWG2) [Scher 2008];
14. состояние производительности ECOG 0-2;
15. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
16. Желание и возможность подписать письменное информированное согласие в соответствии с ICH-GCP, местными нормативными требованиями и местными законами о защите данных до проведения процедур проверки для конкретного исследования.

Критерий исключения:

1. креатинин сыворотки >1,5 ВГН;
2. На ЭКГ интервал QTc(F) >480 мс или любые клинически значимые нарушения сердечного ритма;

3. Функциональные пробы печени, зарегистрированные в период скрининга и/или на исходном уровне:

   1. Общий билирубин > ВГН (за исключением пациентов с диагнозом болезнь Жильбера);
   2. Щелочная фосфатаза > 2,5 x UNL, если тест на изоферменты щелочной фосфатазы не повышен только для костного изофермента;
   3. АЛТ/АСТ > ВНЛ или > 2,5 x ВНЛ в случае метастазов в печень;
4. Абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мкл, количество тромбоцитов < 100 000/мкл и гемоглобин < 5,6 ммоль/л (9 г/дл) и отсутствие факторов роста или переливаний крови в течение 7 дней после этих значений;
5. Сывороточный альбумин < 25 г/л (2,5 г/дл);
6. Известный положительный результат вирусологии/серологии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)-1, ВИЧ-2, гепатита В (поверхностный антиген) или гепатита С (тестирование не требуется);
7. Хроническое воспалительное заболевание печени. Анамнез или клинические признаки любой патологии печени или желчевыводящих путей, включая цирроз, инфекционное заболевание, воспалительные состояния, стеатоз или холангит (включая восходящий холангит, первичный склерозирующий холангит, обструкцию, перфорацию, свищ желчевыводящих путей, спазм сфинктера Одди, билиарную кисту или билиарная атрезия;

8. Пациенты с любым другим предшествующим злокачественным новообразованием не допускаются, за исключением:

   1. Адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи;
   2. Адекватно пролеченный рак I или II стадии, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии;
   3. Другие виды рака, от которых пациент не болел в течение 2 лет;
9. Только для стадии 1: хроническая надпочечниковая недостаточность или одновременная длительная терапия кортикостероидами. Предшествующий длительный прием кортикостероидов должен быть прекращен в течение ≥4 недель или >2 недель, если нормальная функция надпочечников подтверждена тестом на стимуляцию АКТГ до начала приема исследуемого препарата;
10. История или клинические данные любого хирургического или медицинского состояния, которое, по мнению исследователя, может повлиять на результаты исследования или создать дополнительный риск при участии; например, активное или клинически значимое заболевание в анамнезе, вовлекающее основные системы органов - сосудистую, сердечную, неконтролируемую гипертензию, легочную, желудочно-кишечную, гематологическую, неврологическую, неопластическую, почечную, эндокринную или иммунодефицитную, или клинически значимые активные психические расстройства;
11. Принимал какие-либо рецептурные лекарства в течение предшествующих 2 недель, которые, по мнению исследователя, могут помешать исследованию или создать дополнительный риск для пациента при участии, в частности, ингибиторы или индукторы цитохрома P450 (CYP)3A4 (см. Приложение 4);
12. Получил исследуемый продукт или лечился с помощью исследуемого устройства в течение 30 дней до первого введения лекарственного средства или планирует начать любое другое исследование исследуемого продукта или устройства в течение 30 дней после последнего введения лекарственного средства;

13. Получали предшествующую терапию в течение следующего периода времени до получения первой дозы исследуемого препарата (День 1, без реакции отмены и без планов начать что-либо из этого во время исследования:

    1. Кетоконазол или бикалутамид в течение 6 недель;
    2. Системная гормональная терапия, химиотерапия, таргетная терапия, антитела в течение 4 недель, за исключением абиратерона в группе комбинированной терапии абиратерон-онапристон;
    3. Фракционная лучевая терапия в течение 3 недель;
    4. Однократная лучевая терапия в течение 2 недель;
    5. Радионуклидная терапия в течение 8 недель;
    6. Имплантат брахитерапии Pd-103 в течение последних 3 месяцев;
    7. Имплантаты I-125 для брахитерапии в течение 12 месяцев.
14. Одновременное использование растительных продуктов, которые могут снизить уровень ПСА (например, пальметто);
15. Остаточная токсичность предшествующего противоопухолевого лечения > 1 степени, за исключением алопеции;
16. Метастазы в головной мозг, активное эпидуральное заболевание или компрессия спинного мозга, если лечение не проводилось по крайней мере за 4 недели до поступления, и стабилизировались при лечении стероидами в течение ≥1 недели;
17. костная болезнь Педжета;
18. Структурно нестабильные поражения костей, предполагающие надвигающийся перелом;
19. Пациенты с репродуктивным потенциалом, не использующие адекватную контрацепцию во время лечения и в течение 1 мес после завершения лечения;
20. Отсутствие физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции или неспособность глотать таблетки;
21. Психическая недееспособность или языковой барьер, препятствующие адекватному пониманию, сотрудничеству и соблюдению требований исследования;
22. Не может или не желает, по мнению исследователя, выполнять требования исследования.