Onapristone 在晚期去势抵抗性前列腺癌患者中的 1-2 期研究

纳入标准：

1. 18岁或以上的男性患者；
2. 经组织学证实的前列腺腺癌（无神经内分泌分化或小细胞特征）；
3. 在第 2 阶段，如果 ≥ 1% 的肿瘤细胞确认为 PR 或 APR，则需要进行强制性活检。 对于招募到阿比特龙-纳司酮组合组的患者，活检必须在阿比特龙作为最近的治疗并且在至少连续治疗 2 周后进行。 对于其他患者，活检必须在阿比特龙或恩杂鲁胺期间或之后进展时进行，或在筛选前进行，且在此期间和研究开始前最多六 (6) 个月内未进行抗癌治疗。 如果档案组织也可用，则应提供以供比较；第 8-28 天的成对活检是可选的；
4. 既往手术、放疗和/或化疗后转移或复发的不能手术的疾病；
5. 对于将接受奥那司酮和阿比特龙联合治疗的 1 期患者和 2 期患者：不超过一种先前的 CRPC 化疗方案（多西紫杉醇再激发将被视为一种化疗方案）；对于将接受奥那司酮单药治疗的 2 期患者：不允许既往化疗；

6. 使用阿比特龙或恩杂鲁胺通过 PSA 或放射学检查出现进展的疾病。 进入研究的疾病进展定义为以下一项或两项：

   • PSA 进展定义为至少两次 PSA 水平升高，每次测定之间的间隔≥1 周。
   • 根据 RECIST 1.1 的放射学进展；
7. 对于招募到阿比特龙-纳司酮组合组的患者，在对阿比特龙有先前反应后，需要将阿比特龙作为最后一线治疗取得进展；
8. 筛选时和基线时的 PSA 值应≥ 2 µg/L (2 ng/mL)；
9. 对于奥那司酮单药治疗，停用皮质类固醇 >4 周或 >2 周且通过 ACTH 兴奋试验证实肾上腺功能正常。 对于联合奥那司酮-阿比特龙组，泼尼松龙 5mg BID 并且在治疗开始前 2 周内不允许使用其他类固醇方案；

10. 使用促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物或睾丸切除术（即手术或药物去势）进行持续的雄激素剥夺治疗；

    • 对于没有接受过睾丸切除术的患者，必须制定在试验期间维持有效的 GnRH 类似物治疗的计划；

11. 血清睾酮水平 < 1.7 nmol/L (50 ng/dL)；
12. 接受双膦酸盐治疗的患者必须接受至少 4 周的稳定剂量；
13. 根据 RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] 或前列腺癌临床试验工作组 2 (PCWG2) [Scher 2008] 可评估的疾病；
14. ECOG 体能状态 0-2；
15. 预期寿命≥3个月；
16. 在研究特定的筛选程序之前，愿意并能够根据 ICH-GCP、当地监管要求和当地数据保护法签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 血清肌酐 >1.5 ULN；
2. 在 ECG 上，QTc(F) 间期 >480 毫秒或任何有临床意义的心律异常；

3. 筛选期间和/或基线时记录的肝功能测试：

   1. 总胆红素 > ULN（诊断为吉尔伯特病的患者除外）；
   2. 碱性磷酸酶 > 2.5 x UNL，除非碱性磷酸酶同工酶测试仅针对骨同工酶升高；
   3. ALT/AST > UNL 或 > 2.5 x UNL 在肝转移的情况下；
4. 中性粒细胞绝对计数 < 1,500/µL，血小板计数 < 100,000/µL，血红蛋白 < 5.6 mmol/L (9 g/dL)，并且在这些值的 7 天内没有生长因子或输血；
5. 血清白蛋白 < 25 g/L (2.5 g/dL)；
6. 人类免疫缺陷病毒 (HIV)-1、HIV-2、乙型肝炎（表面抗原）或丙型肝炎（不需要检测）的已知阳性病毒学/血清学；
7. 慢性炎症性肝病。 任何肝脏或胆道病变的病史或临床证据，包括肝硬化、传染病、炎症、脂肪变性或胆管炎（包括上行性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、梗阻、穿孔、胆道瘘管、Oddi 括约肌痉挛、胆管囊肿或胆道闭锁;

8. 除以下情况外，不允许患有任何其他既往恶性肿瘤的患者：

   1. 充分治疗基底细胞或鳞状细胞皮肤癌；
   2. 患者目前已完全缓解的 I 期或 II 期癌症得到充分治疗；
   3. 患者已无病 2 年的其他癌症；
9. 仅适用于第 1 阶段：慢性肾上腺功能衰竭或正在同时接受长期皮质类固醇治疗。 如果在开始研究药物之前通过 ACTH 刺激试验证实肾上腺功能正常，则必须停止先前的长期皮质类固醇 ≥ 4 周或 > 2 周；
10. 研究者判断可能干扰研究结果或对参与造成额外风险的任何手术或医疗状况的病史或临床证据；例如，涉及主要器官系统-血管、心脏、未控制的高血压、肺、胃肠道、血液、神经、肿瘤、肾脏、内分泌或免疫缺陷的活动性或临床显着疾病史，或临床显着的活动性精神疾病；
11. 在前 2 周内使用过研究者判断可能会干扰研究或对参与研究的患者造成额外风险的任何处方药，特别是细胞色素 P450 (CYP)3A4 的抑制剂或诱导剂（见附录 4）；
12. 在第一次给药前 30 天内接受过研究产品或接受过研究设备治疗，或计划在最后一次给药后 30 天内开始任何其他研究产品或设备研究；

13. 在接受第一剂研究药物之前的以下时间段内接受过既往治疗（第 1 天，没有戒断反应，并且没有计划在研究期间开始任何这些治疗：

    1. 6 周内使用酮康唑或比卡鲁胺；
    2. 全身性激素治疗、化疗、靶向治疗、4 周内的抗体，阿比特龙-纳司酮联合组中不包括阿比特龙；
    3. 3周内分次放疗；
    4. 2周内单次放疗；
    5. 8周内进行放射性核素治疗；
    6. 最近 3 个月内近距离放射治疗 Pd-103 植入物；
    7. 近距离放射治疗 I-125 植入物在 12 个月内。
14. 同时使用可能降低 PSA 水平的草药产品（例如锯棕榈）；
15. 既往抗癌治疗的残留毒性 > 1 级，脱发除外；
16. 脑转移、活动性硬膜外疾病或脊髓压迫，除非在进入前至少 4 周接受治疗，并且类固醇治疗稳定 ≥ 1 周；
17. 佩吉特骨病；
18. 结构不稳定的骨病变提示即将发生骨折；
19. 具有生育潜力的患者在治疗期间和完成治疗后 1 个月内未采取充分的避孕措施；
20. 上消化道缺乏身体完整性、吸收不良综合征或无法吞咽药片；
21. 精神上无行为能力或语言障碍妨碍充分理解、合作和遵守研究要求；
22. 根据研究者的判断，不能或不愿意遵守研究的要求。