Phase-1-2-Studie zu Onapriston bei Patienten mit fortgeschrittenem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Männliche Patienten ab 18 Jahren;
2. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata (ohne neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Merkmale);
3. In Stadium 2 ist eine obligatorische Biopsie mit bestätigter PR oder APR bei ≥ 1 % Tumorzellen erforderlich. Bei Patienten, die in den Abirateron-Onapriston-Kombinationsarm aufgenommen wurden, muss die Biopsie mit Abirateron durchgeführt werden, das als letzte Behandlung und nach einer kontinuierlichen Behandlung von mindestens 2 Wochen verabreicht wurde. Bei anderen Patienten muss die Biopsie bei Progression unter oder nach Abirateron oder Enzalutamid oder vor dem Screening entnommen werden, ohne dass in der Zwischenzeit und maximal sechs (6) Monate vor Beginn der Studie keine Krebsbehandlung durchgeführt wurde. Wenn auch Archivgewebe vorhanden ist, sollte dieses zu Vergleichszwecken zur Verfügung gestellt werden; eine gepaarte Biopsie an Tag 8-28 ist optional;
4. Metastasierende oder rezidivierende inoperable Erkrankung nach vorheriger Operation, Strahlentherapie und/oder Chemotherapie;
5. Für Patienten im Stadium 1 und für Patienten im Stadium 2, die eine Kombinationstherapie mit Onapriston und Abirateron erhalten: nicht mehr als eine vorangegangene Chemotherapie gegen CRPC (eine erneute Behandlung mit Docetaxel wird als eine Chemotherapielinie angesehen); für Patienten im Stadium 2, die eine Onapriston-Monotherapie erhalten: Es ist keine vorherige Chemotherapie erlaubt;

6. Krankheit, die durch PSA oder radiologisch unter Abirateron oder Enzalutamid fortgeschritten ist. Krankheitsprogression für den Studieneintritt ist definiert als eines oder beides von:

   • PSA-Progression definiert durch mindestens zwei ansteigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung.
   • Radiologische Progression gemäß RECIST 1.1;
7. Bei Patienten, die in den Abirateron-Onapriston-Kombinationsarm aufgenommen wurden, ist nach vorherigem Ansprechen auf Abirateron eine Progression auf Abirateron als letzte Behandlungslinie erforderlich;
8. Der PSA-Wert beim Screening und bei Studienbeginn sollte ≥ 2 µg/L (2 ng/mL) sein;
9. Bei Onapriston-Monotherapie Absetzen von Kortikosteroiden > 4 Wochen oder > 2 Wochen bei normaler Nebennierenfunktion, bestätigt durch einen ACTH-Stimulationstest. Für die Kombination aus Onapriston und Abirateron-Arm, Prednisolon 5 mg BID und kein anderes Steroidregime für 2 Wochen vor Behandlungsbeginn erlaubt;

10. Laufende Androgendeprivationstherapie mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon oder Orchiektomie (d. h. chirurgische oder medizinische Kastration);

    • Für Patienten ohne Orchiektomie muss ein Plan zur Aufrechterhaltung einer wirksamen GnRH-Analogtherapie für die Dauer der Studie bestehen;

11. Serumtestosteronspiegel < 1,7 nmol/L (50 ng/dL);
12. Patienten, die eine Bisphosphonattherapie erhalten, müssen seit mindestens 4 Wochen eine stabile Dosis erhalten haben;
13. Auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] oder Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) [Scher 2008];
14. ECOG-Leistungsstatus 0-2;
15. Lebenserwartung ≥ 3 Monate;
16. Bereit und in der Lage, vor studienspezifischen Screeningverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH-GCP, den lokalen behördlichen Anforderungen und den lokalen Datenschutzgesetzen zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Serumkreatinin >1,5 ULN;
2. Im EKG ein QTc(F)-Intervall >480 ms oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen;

3. Leberfunktionstests, die innerhalb des Screening-Zeitraums und/oder zu Studienbeginn dokumentiert wurden:

   1. Gesamtbilirubin > ULN (außer bei Patienten mit diagnostizierter Gilbert-Krankheit);
   2. Alkalische Phosphatase > 2,5 x UNL, es sei denn, der Test für alkalische Phosphatase-Isoenzyme ist nur für Knochen-Isoenzym erhöht;
   3. ALT/AST > UNL oder > 2,5 x UNL bei Lebermetastasen;
4. Absolute Neutrophilenzahl < 1.500/µL, Thrombozytenzahl < 100.000/µL und Hämoglobin < 5,6 mmol/L (9 g/dL) und keine Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen innerhalb von 7 Tagen nach diesen Werten;
5. Serumalbumin < 25 g/l (2,5 g/dl);
6. Bekannte positive Virologie/Serologie für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-1, HIV-2, Hepatitis B (Oberflächenantigen) oder Hepatitis C (Test nicht erforderlich);
7. Chronisch entzündliche Lebererkrankung. Anamnese oder klinischer Nachweis einer Leber- oder Gallenpathologie einschließlich Zirrhose, Infektionskrankheiten, entzündlichen Zuständen, Steatose oder Cholangitis (einschließlich aufsteigender Cholangitis, primär sklerosierender Cholangitis, Obstruktion, Perforation, Fistel der Gallenwege, Krampf des Schließmuskels von Oddi, Gallenzyste oder Gallenatresie;

8. Patienten mit anderen früheren malignen Erkrankungen sind nicht zugelassen, außer:

   1. Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom;
   2. Angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet;
   3. Anderer Krebs, von dem der Patient seit 2 Jahren krankheitsfrei ist;
9. Nur für Stufe 1: Chronische Nebenniereninsuffizienz oder gleichzeitige Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden. Vorherige langfristige Kortikosteroide müssen ≥ 4 Wochen oder > 2 Wochen abgesetzt werden, wenn eine normale Nebennierenfunktion durch einen ACTH-Stimulationstest vor Beginn der Studienmedikation bestätigt wird;
10. Anamnese oder klinischer Nachweis eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Ergebnisse der Studie beeinflusst oder ein zusätzliches Risiko bei der Teilnahme darstellt; z. B. aktive oder klinisch signifikante Krankheitsgeschichte, die ein wichtiges Organsystem betrifft – vaskuläre, kardiale, unkontrollierte Hypertonie, pulmonale, gastrointestinale, hämatologische, neurologische, neoplastische, renale, endokrine oder Immunschwäche, oder klinisch signifikante aktive psychiatrische Störungen;
11. In den letzten 2 Wochen verschreibungspflichtige Medikamente verwendet haben, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Studie stören oder ein zusätzliches Risiko für den Patienten bei der Teilnahme darstellen, insbesondere Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)3A4 (siehe Anhang 4);
12. Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung ein Prüfprodukt erhalten oder mit einem Prüfgerät behandelt worden sein oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Arzneimittelverabreichung mit einem anderen Prüfprodukt oder einer anderen Gerätestudie beginnen wollen;

13. Erhaltene vorherige Therapien innerhalb des folgenden Zeitraums vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments (Tag 1, ohne Entzugsreaktion und ohne Pläne, eine dieser während der Studie zu beginnen:

    1. Ketoconazol oder Bicalutamid innerhalb von 6 Wochen;
    2. Systemische Hormontherapie, Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Antikörper innerhalb von 4 Wochen ausgenommen Abirateron im Abirateron-Onapriston-Kombinationsarm;
    3. Fraktionierte Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen;
    4. Einzelfraktion der Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen;
    5. Radionuklidtherapie innerhalb von 8 Wochen;
    6. Brachytherapie Pd-103-Implantat innerhalb der letzten 3 Monate;
    7. Brachytherapie I-125 Implantate innerhalb von 12 Monaten.
14. Gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Produkten, die den PSA-Spiegel senken können (z. B. Sägepalme);
15. Resttoxizität einer vorangegangenen Krebsbehandlung > Grad 1 außer Alopezie;
16. Hirnmetastasen, aktive Epiduralerkrankung oder Rückenmarkskompression, sofern nicht mindestens 4 Wochen vor Eintritt behandelt und stabil mit Steroidbehandlung für ≥ 1 Woche;
17. Paget-Krankheit des Knochens;
18. Strukturell instabile Knochenläsionen, die auf eine bevorstehende Fraktur hindeuten;
19. Patienten mit gebärfähigem Potenzial, die während der Behandlung und für 1 Monat nach Abschluss der Behandlung keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden;
20. Mangel an körperlicher Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts, Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, Pillen zu schlucken;
21. geistige Behinderung oder Sprachbarrieren, die ein angemessenes Verständnis, die Zusammenarbeit und die Einhaltung der Studienanforderungen verhindern;
22. Ist nach Einschätzung des Prüfarztes nicht in der Lage oder nicht bereit, die Anforderungen der Studie zu erfüllen.