Studio di fase 1-2 di onapristone in pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione avanzato

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile di età pari o superiore a 18 anni;
2. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente (senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule);
3. Nello stadio 2, è richiesta una biopsia obbligatoria con PR o APR confermati in ≥1% di cellule tumorali. Per i pazienti reclutati nel braccio di combinazione abiraterone-onapristone, la biopsia deve essere eseguita su abiraterone somministrato come trattamento più recente e dopo un minimo di 2 settimane di trattamento continuo. Per gli altri pazienti, la biopsia deve essere eseguita durante o dopo abiraterone o enzalutamide o prima dello screening senza alcun trattamento antitumorale effettuato nel periodo intermedio e un massimo di sei (6) mesi prima dell'inizio dello studio. Se è disponibile anche tessuto d'archivio, questo dovrebbe essere fornito a scopo di confronto; una biopsia accoppiata al giorno 8-28 è facoltativa;
4. Malattia inoperabile metastatica o ricorrente dopo precedente intervento chirurgico, radioterapia e/o chemioterapia;
5. Per i pazienti in Stadio 1 e per i pazienti in Stadio 2 che riceveranno una terapia di combinazione con onapristone e abiraterone: non più di un precedente regime chemioterapico per CRPC (il rechallenge di docetaxel sarà considerato come una linea di chemioterapia); per i pazienti in Fase 2 che riceveranno onapristone in monoterapia: non è consentita alcuna precedente chemioterapia;

6. Malattia che è progredita mediante PSA o radiologicamente, con abiraterone o enzalutamide. La progressione della malattia per l'ingresso nello studio è definita come uno o entrambi i seguenti:

   • Progressione del PSA definita da un minimo di due livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥1 settimana tra ciascuna determinazione.
   • Progressione radiologica secondo RECIST 1.1;
7. Per i pazienti reclutati nel braccio di combinazione abiraterone-onapristone, è richiesta la progressione con abiraterone come ultima linea di trattamento dopo una precedente risposta ad abiraterone;
8. Il valore del PSA allo screening e al basale deve essere ≥ 2 µg/L (2 ng/mL);
9. Per onapristone in monoterapia, interruzione del corticosteroide >4 settimane o >2 settimane con funzione surrenale normale confermata da un test di stimolazione con ACTH. Per la combinazione braccio onapristone - abiraterone, prednisolone 5 mg BID e nessun altro regime steroideo consentito per 2 settimane prima dell'inizio del trattamento;

10. Terapia di privazione degli androgeni in corso con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o orchiectomia (cioè castrazione chirurgica o medica);

    • Per i pazienti che non hanno subito un'orchiectomia, deve esserci un piano per mantenere un'efficace terapia con analoghi del GnRH per tutta la durata della sperimentazione;

11. Livello sierico di testosterone < 1,7 nmol/L (50 ng/dL);
12. I pazienti in terapia con bifosfonati devono aver assunto dosi stabili per almeno 4 settimane;
13. Malattia valutabile secondo RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] o Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) [Scher 2008];
14. stato delle prestazioni ECOG 0-2;
15. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
16. Disponibilità e capacità di firmare il consenso informato scritto per ICH-GCP, i requisiti normativi locali e le leggi locali sulla protezione dei dati prima delle procedure di screening specifiche dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Creatinina sierica >1,5 ULN;
2. All'ECG un intervallo QTc(F) >480 msec o qualsiasi anomalia del ritmo cardiaco clinicamente significativa;

3. Test di funzionalità epatica documentati durante il periodo di screening e/o al basale:

   1. Bilirubina totale > ULN (eccetto nei pazienti con diagnosi di malattia di Gilbert);
   2. Fosfatasi alcalina > 2,5 x UNL, a meno che il test per gli isoenzimi della fosfatasi alcalina non sia elevato solo per l'isoenzima osseo;
   3. ALT/AST > UNL o > 2,5 x UNL in caso di metastasi epatiche;
4. Conta assoluta dei neutrofili < 1.500/µL, conta piastrinica < 100.000/µL ed emoglobina < 5,6 mmol/L (9 g/dL) e assenza di fattori di crescita o trasfusioni di sangue entro 7 giorni da questi valori;
5. Albumina sierica < 25 g/L (2,5 g/dL);
6. Virologia/sierologia positiva nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1, HIV-2, epatite B (antigene di superficie) o epatite C (test non richiesto);
7. Malattia epatica infiammatoria cronica. Anamnesi o evidenza clinica di qualsiasi patologia epatica o biliare incluse cirrosi, malattie infettive, condizioni infiammatorie, steatosi o colangite (incluse colangite ascendente, colangite sclerosante primitiva, ostruzione, perforazione, fistola delle vie biliari, spasmo dello sfintere di Oddi, cisti biliare o atresia biliare;

8. I pazienti con qualsiasi altro tumore maligno precedente non sono ammessi ad eccezione di:

   1. Carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato;
   2. Cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione;
   3. Altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da 2 anni;
9. Solo per lo stadio 1: insufficienza surrenalica cronica o terapia concomitante con corticosteroidi a lungo termine. I precedenti corticosteroidi a lungo termine devono essere interrotti ≥4 settimane o >2 settimane se la normale funzione surrenale è confermata da un test di stimolazione con ACTH prima dell'inizio del farmaco in studio;
10. Anamnesi o evidenza clinica di qualsiasi condizione chirurgica o medica che lo sperimentatore ritenga suscettibile di interferire con i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella partecipazione; ad esempio, storia attiva o clinicamente significativa di malattia che coinvolge un importante sistema di organi: ipertensione vascolare, cardiaca, incontrollata, polmonare, gastrointestinale, ematologica, neurologica, neoplastica, renale, endocrina o immunodeficienza, o disturbi psichiatrici attivi clinicamente significativi;
11. Utilizzato qualsiasi farmaco prescritto durante le 2 settimane precedenti che lo sperimentatore ritiene possa interferire con lo studio o rappresentare un rischio aggiuntivo per il paziente nella partecipazione, in particolare inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (vedere Appendice 4);
12. Ha ricevuto un prodotto sperimentale o è stato trattato con un dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco o prevede di iniziare qualsiasi altro studio su un prodotto sperimentale o dispositivo entro 30 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco;

13. - Ricevute terapie precedenti entro il seguente periodo di tempo prima del ricevimento della prima dose del farmaco oggetto dello studio (giorno 1, senza risposta all'astinenza e senza alcuna intenzione di iniziare nessuna di queste durante lo studio:

    1. Ketoconazolo o bicalutamide entro 6 settimane;
    2. Terapia ormonale sistemica, chemioterapia, terapie mirate, anticorpi entro 4 settimane escluso abiraterone nel braccio di combinazione abiraterone-onapristone;
    3. Radioterapia frazionata entro 3 settimane;
    4. Singola frazione di radioterapia entro 2 settimane;
    5. Terapia con radionuclidi entro 8 settimane;
    6. Brachiterapia Impianto Pd-103 negli ultimi 3 mesi;
    7. Impianti di brachiterapia I-125 entro 12 mesi.
14. Uso concomitante di prodotti a base di erbe che possono ridurre i livelli di PSA (ad esempio, saw palmetto);
15. Tossicità residua del precedente trattamento antitumorale > grado 1 ad eccezione dell'alopecia;
16. Metastasi cerebrali, malattia epidurale attiva o compressione del midollo spinale, a meno che non trattate almeno 4 settimane prima dell'ingresso e stabili con trattamento steroideo per ≥1 settimana;
17. malattia ossea di Paget;
18. Lesioni ossee strutturalmente instabili che suggeriscono una frattura imminente;
19. Pazienti con potenziale riproduttivo che non utilizzano una contraccezione adeguata durante il trattamento e per 1 mese dopo aver completato il trattamento;
20. Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento o incapacità di deglutire le pillole;
21. Incapacità mentale o barriere linguistiche che precludono un'adeguata comprensione, cooperazione e rispetto dei requisiti di studio;
22. È, a giudizio dello sperimentatore, incapace o non disposto a soddisfare i requisiti dello studio.